Una segunda oportunidad para un nuevo agente antibiótico
Un candidato a fármaco rechazado hace 20 años podría ser ahora más selectivo gracias a una nueva investigación
Hace veinte años, un candidato a fármaco fue rechazado por sus efectos secundarios. Ahora, los investigadores han descubierto cómo hacer que una molécula sucesora sea potencialmente más selectiva.
Cada vez hay más bacterias resistentes a muchos antibióticos de uso común. Investigadores de Bochum han descubierto una nueva oportunidad para una molécula potencialmente activa cuyo predecesor fue rechazado: Al estudiar su interacción con la proteína diana bacteriana de forma muy precisa en tres dimensiones, identificaron un punto de ataque previamente no detectado al que podría dirigirse este compuesto. "Como este punto de ataque sólo se da en las proteínas bacterianas, el fármaco sería mucho más selectivo y se reduciría su nocividad para las células humanas", explica el profesor Raphael Stoll, jefe del grupo de investigación de Espectroscopia de RMN Biomolecular de la Facultad de Química y Bioquímica de la Universidad Ruhr de Bochum (Alemania). Los investigadores publicaron sus hallazgos el 4 de abril de 2024 en la revista Journal of Medicinal Chemistry.
Intentos significativos hace 20 años
El estudio se centró en la proteína péptido deformilasa (PDF). Implicada en los procesos de maduración de proteínas en las células, la PDF es esencial para la supervivencia de las bacterias. Sin embargo, se encuentra tanto en bacterias como en células humanas. "Hace unos 20 años se hicieron importantes intentos de combatir la PDF con agentes antibióticos", señala Raphael Stoll. "Sin embargo, el candidato original a fármaco, es decir, la actinonina, tuvo que descartarse por varias razones. Uno de los problemas a los que se enfrentaba era la recién descubierta PDF humana, potencialmente asociada a efectos secundarios. Aun así, se siguió investigando para generar compuestos activos modificados", añade Hendrik Kirschner. Como parte de su tesis doctoral, en el estudio actual examinó en detalle la PDF y la analizó desde el punto de vista de la biología estructural mediante espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN) biomolecular y cristalografía de rayos X. Estas técnicas le permitieron obtener una imagen tridimensional de la PDF. Estas técnicas le permitieron obtener una estructura tridimensional resuelta hasta el más mínimo detalle. "Este es el resultado de muchos años de colaboración con nuestro colega el profesor Eckhard Hofmann", afirma Raphael Stoll.
La molécula activa se adapta y se hace más selectiva
"Podemos utilizar estas técnicas para visualizar superficies y bolsas de unión de biomoléculas y demostrar que la unión de la molécula a esta proteína no es estática, sino dinámica", explica Hendrik Kirschner. Los investigadores observaron que existen dos orientaciones de unión diferentes en la proteína para una molécula de fármaco modificada: Además de la orientación que también está presente en la PDF humana, hay otra que, en principio, debería darse exclusivamente en la PDF bacteriana. "Esto nos lleva a modificar la molécula del fármaco para que favorezca la segunda orientación de unión", explica Raphael Stoll. Como resultado, la molécula antibiótica podría hacerse más selectiva. "Podría proporcionar a este candidato a fármaco una segunda oportunidad", concluye Hendrik Kirschner.
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