Nuevo enfoque para el desarrollo de antibióticos
Los investigadores hallan un mecanismo contra el temido germen hospitalario
El patógeno bacteriano oportunista Pseudomonas aeruginosa es peligroso por su resistencia a múltiples antibióticos. Un equipo de investigadores de la Universidad Heinrich Heine de Düsseldorf (HHU) y del Centro de Investigación de Jülich (Forschungszentrum Jülich - FZJ) ha descubierto ahora un mecanismo que permite debilitar la virulencia del patógeno. A partir de este conocimiento, se puede desarrollar un nuevo enfoque para los antibióticos, según explican los autores en la revista científica JACS Au. Los editores de la revista han dedicado un artículo de portada a este descubrimiento.
La bacteria Pseudomonas aeruginosa suele causar la llamada "infección nosocomial" en humanos. Es, por tanto, una de las peligrosas bacterias hospitalarias resistentes a varios antibióticos. Los pacientes inmunodeprimidos se ven especialmente afectados. La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha incluido a P. aeruginosa en la lista de "patógenos prioritarios" en los que deben centrarse los esfuerzos de investigación para encontrar nuevas opciones de tratamiento.
La bacteria posee un amplio espectro de factores de virulencia causantes de enfermedades. Entre ellos se encuentran las "fosfolipasas de tipo A" (PLA1): Enzimas que pueden dañar la membrana de la célula huésped y también perturbar diversas redes de señalización en las células infectadas. Los trabajos preliminares han demostrado que la enzima PlaF de P. aeruginosa es una PLA1 que también altera el perfil de la membrana y contribuye así a la virulencia de la bacteria.
Los grupos de investigación del Profesor Dr. Holger Gohlke (Instituto de Química Farmacéutica y Medicinal de la HHU e IBG-4: Bioinformática de la FZJ) y del Profesor Dr. Karl-Erich Jaeger (Instituto de Tecnología de Enzimas Moleculares de la HHU en la FZJ) han identificado ahora mecanismos moleculares en los que los ácidos grasos libres de cadena media regulan la actividad de PlaF.
Los investigadores llevaron a cabo simulaciones moleculares, así como estudios de laboratorio y ensayos in vivo. Todos estos enfoques de investigación mostraron un efecto indirecto de los ácidos grasos sobre la localización de PlaF en la membrana bacteriana, así como un efecto directo mediante el bloqueo del centro activo de la enzima. De ambas formas, se reduce la actividad de la PlaF.
Por un lado, los resultados aportan pruebas de que la interacción de mecanismos es un factor regulador de la función de PlaF. Profesor Gohlke: "Sólo hemos podido desentrañar estas complejas relaciones mediante la interacción de técnicas informáticas y experimentales en el marco de los proyectos financiados por el CRC 1208".
Por otra parte, los resultados contribuyen a comprender el papel regulador de los ácidos grasos. Quizá sea posible transferir los resultados a otras proteínas de membrana que tengan una estructura similar a PlaF.
Por último, también abren nuevas perspectivas sobre cómo puede inhibirse PlaF. Profesor Jaeger: "Se trata de un enfoque prometedor para desarrollar nuevos antibióticos contra P. aeruginosa. Se necesitan con urgencia para combatir estos peligrosos patógenos en los hospitales".
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
Publicación original
Rocco Gentile, Matea Modric, Björn Thiele, Karl-Erich Jaeger, Filip Kovacic, Stephan Schott-Verdugo, Holger Gohlke; "Molecular Mechanisms Underlying Medium-Chain Free Fatty Acid-Regulated Activity of the Phospholipase PlaF from Pseudomonas aeruginosa"; JACS Au, Volume 4, 2024-2-27
Florian Bleffert, Joachim Granzin, Muttalip Caliskan, Stephan N Schott-Verdugo, Meike Siebers, Björn Thiele, Laurence Rahme, Sebastian Felgner, Peter Dörmann, Holger Gohlke, Renu Batra-Safferling, Karl-Erich Jaeger, Filip Kovacic; "Structural, mechanistic, and physiological insights into phospholipase A-mediated membrane phospholipid degradation in Pseudomonas aeruginosa"; eLife, Volume 11, 2022-5-10
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