Agentes antimicrobianos del futuro
Investigadores realizan el primer estudio sistemático de antibióticos basados en CRISPR en Klebsiella pneumoniae
El potencial antimicrobiano de los sistemas CRISPR-Cas es prometedor, pero aún no se sabe muy bien cómo diseñar o aplicar mejor las nucleasas CRISPR. Un equipo internacional dirigido por el Helmholtz Institute for RNA-based Infection Research (HIRI) de Würzburg ha abordado ahora esta laguna de conocimiento. Los investigadores llevaron a cabo el primer estudio sistemático de los antimicrobianos CRISPR utilizando bacterias multirresistentes e hipervirulentas como casos de estudio, revelando amplias variaciones en la eficacia que podían predecirse mediante cribado de alto rendimiento y aprendizaje automático. Los resultados se publican en la revista Nucleic Acids Research.
El descubrimiento de compuestos antimicrobianos como los antibióticos convencionales ha transformado la medicina, permitiendo el tratamiento de infecciones que antes se consideraban intratables. Sin embargo, el desarrollo de nuevos agentes se ha ralentizado, mientras que el uso inadecuado de los antibióticos existentes ha alimentado la aparición de resistencia a los antibióticos. En consecuencia, cada vez son más necesarios nuevos medios para erradicar los patógenos.
Los sistemas CRISPR-Cas, mecanismos inmunitarios adaptativos que emplean las bacterias para defenderse de la invasión vírica, ofrecen una solución distinta por su capacidad para eliminar selectivamente microbios basándose únicamente en secuencias genéticas. Sin embargo, hasta la fecha no se han llevado a cabo estudios sistemáticos para evaluar la eficacia de estos antimicrobianos CRISPR, especialmente entre diferentes nucleasas, sitios diana y cepas bacterianas. Para colmar esta laguna, un equipo internacional dirigido por el Instituto Helmholtz para la Investigación de Infecciones Basadas en el ARN (HIRI), dependiente del Centro Helmholtz de Braunschweig para la Investigación de Infecciones (HZI), en colaboración con la Universidad Julius-Maximilians de Würzburg (JMU), ha emprendido el primer estudio exhaustivo de estos nuevos agentes. Su investigación se centra en la Klebsiella pneumoniae, una bacteria conocida por su asociación con la resistencia a los antibióticos.
"Klebsiella pne umoniae ofrece un caso de estudio especialmente convincente, dado que comprende numerosas cepas con distintas características de virulencia y resistencia", afirma Chase Beisel, jefe del departamento de Biología Sintética del ARN del HIRI y profesor de la Facultad de Medicina de la JMU. Beisel dirigió el estudio internacional en colaboración con investigadores del Instituto Pasteur de París (Francia), la Universidad de Tel Aviv (Israel), el HZI y la Universidad de Toronto (Canadá). Además de proceder de cuatro países diferentes, el equipo combinaba los conocimientos especializados en tecnologías CRISPR, bacterias Klebsiella, administración de bacteriófagos, cribas de alto rendimiento y aprendizaje automático necesarios para llevar a cabo un estudio de esta envergadura.
Una cepa diferente, (a veces) un efecto diferente
Los sistemas CRISPR-Cas utilizan un sofisticado mecanismo de defensa: Un ácido ribonucleico (ARN) CRISPR ayuda a detectar regiones de un genoma extraño, como ADN o ARN, para su escisión selectiva. Posteriormente, la nucleasa asociada a CRISPR (Cas) corta su objetivo como si se tratara de unas tijeras moleculares. Los científicos descubrieron que las distintas nucleasas CRISPR presentan eficacias muy diversas. En sus experimentos, las nucleasas dirigidas al ADN mostraron un rendimiento superior al de las dirigidas al ARN.
Además, diferentes tipos de K. pneumoniae mostraron variaciones en su sensibilidad a un antimicrobiano CRISPR, a pesar de emplear nucleasas idénticas para atacar sitios idénticos. Elena Vialetto, primera autora del estudio y antigua estudiante de doctorado en el laboratorio de Beisel, comenta: "La actividad antimicrobiana variable entre bacterias relacionadas fue sorprendente dado el uso de las mismas construcciones CRISPR. Atribuimos esta diferencia al plegamiento de los ARN CRISPR que guían la orientación del ADN". Chase Beisel subraya además: "Este estudio es el primero en demostrar que la eficacia antibacteriana puede variar incluso entre cepas relacionadas".
Para explorar las características que podrían mejorar la orientación entre distintas cepas, los investigadores realizaron un cribado de todo el genoma en diferentes tipos de K. pneumoniae. Así se obtuvieron principios y parámetros de diseño para posibles antimicrobianos CRISPR y se facilitó el entrenamiento de un algoritmo para predecir su eficacia.
Fagos como caballos de Troya
El equipo también se aventuró en la siguiente fase del desarrollo de agentes activos: la administración. Los investigadores utilizaron bacteriófagos como vehículos para los antimicrobianos CRISPR, a los que equiparon con fibras de cola modificadas para aumentar el alcance de la carga CRISPR.
Este estudio sienta las bases para el ulterior desarrollo de CRISPR como medio para prevenir o tratar infecciones resistentes a los antibióticos. "Esperamos que este trabajo dé mayor visibilidad al uso de CRISPR como antimicrobiano de espectro adaptado en la actual lucha contra la resistencia a los antibióticos", concluye Beisel.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
Publicación original
Elena Vialetto, Solange Miele, Moran G Goren, Jiaqi Yu, Yanying Yu, Daphne Collias, Beatriz Beamud, Lisa Osbelt, Marta Lourenço, Till Strowig, Sylvain Brisse, Lars Barquist, Udi Qimron, David Bikard, Chase L Beisel; "Systematic interrogation of CRISPR antimicrobials in Klebsiella pneumoniae reveals nuclease-, guide- and strain-dependent features influencing antimicrobial activity"; Nucleic Acids Research, 2024-4-25
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