Las células tumorales eluden el sistema inmunitario desde el principio
Un mecanismo recién descubierto podría mejorar notablemente las inmunoterapias contra el cáncer
Los tumores impiden activamente la formación de respuestas inmunitarias por parte de las llamadas células T citotóxicas, esenciales para combatir el cáncer. Investigadores de la Universidad Técnica de Múnich (TUM) y del Hospital Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU) han descubierto por primera vez cómo ocurre exactamente esto. El estudio, publicado en la revista "Nature", aporta argumentos para nuevas inmunoterapias contra el cáncer y podría aumentar la eficacia de los tratamientos existentes. Un segundo artículo en "Nature" confirma los resultados.
En el cáncer, los tumores suelen alterar la respuesta inmunitaria del organismo. Por ejemplo, pueden impedir que las células inmunitarias perciban las células cancerosas como una amenaza o hacerlas inactivas. Las inmunoterapias pretenden superar estos mecanismos y estimular el sistema inmunitario, en particular las células T. Sin embargo, estas terapias no funcionan en un gran número de pacientes con cáncer. Investigadores de todo el mundo buscan las causas y nuevas contraestrategias.
Una sustancia mensajera detiene el desarrollo efector de las células T en los tumores
Un equipo dirigido por el Dr. Jan Böttcher, jefe del grupo de investigación del Instituto de Inmunología Molecular de la TUM, y el Prof. Sebastian Kobold, director adjunto del Departamento de Farmacología Clínica de la LMU Klinikum München, ha descubierto ahora que los tumores utilizan una sustancia mensajera para influir en las células inmunitarias en una fase temprana de la respuesta inmunitaria. Muchas células cancerosas presentan un aumento de la secreción de la sustancia mensajera prostaglandina E2. Los investigadores pudieron demostrar que la prostaglandina E2 se une a EP2 y EP4, dos receptores de la superficie de determinadas células inmunitarias.
Estas células T, denominadas células madre, migran de otras zonas del cuerpo al tumor. Si la respuesta inmunitaria tiene éxito, se multiplican en el tumor y se convierten en células T citotóxicas que atacan el cáncer. "Todo este proceso se ve fuertemente limitado cuando los tumores segregan prostaglandina E2 y este factor se une a los receptores EP2 y EP4", explica Jan Böttcher. "La respuesta de las células T se colapsa y el tumor puede progresar". Si los investigadores impedían la interacción de la sustancia mensajera y el receptor en los modelos tumorales, el sistema inmunitario podía combatir los tumores con eficacia.
Las terapias actuales abordan un punto posterior de la respuesta inmunitaria
"Hemos descubierto un mecanismo que influye en la respuesta inmunitaria del organismo en una fase crucial", afirma Jan Böttcher. "Muchos tumores impiden que las células T madre generen células T citotóxicas en el tumor que podrían atacar al cáncer".
Las inmunoterapias actuales pretenden impedir que el cáncer desactive las respuestas inmunitarias en una fase posterior. Las terapias con inhibidores de puntos de control, por ejemplo, pretenden liberar el bloqueo de las células T citotóxicas plenamente diferenciadas y "volver a encenderlas". Antes de que se produzca el temido agotamiento de las células T, que otros investigadores están tratando de prevenir, las células T diferenciadas también deben estar presentes.
Aumentar la eficacia de las terapias existentes
"Los tratamientos actuales serían probablemente más eficaces si se bloquearan los efectos de la prostaglandina E2 sobre las células T madre para permitir su diferenciación sin trabas en el tejido tumoral", afirma Sebastian Kobold.
Lo mismo puede decirse de los enfoques recientes que se basan en la proteína IL-2 para estimular las células T. El estudio actual demuestra que en cuanto la prostaglandina E2 se une a los dos receptores, las células T ya no pueden responder a la IL-2. "Sospechamos que incluso las propias señales de IL-2 del organismo pueden ser suficientes para que las células T luchen con éxito contra el cáncer una vez que se han detenido los efectos de la prostaglandina E2", afirma Sebastian Kobold.
Un segundo estudio en "Nature" confirma los resultados
Un segundo estudio publicado en "Nature" investiga los efectos de la prostaglandina E2 sobre el sistema inmunitario. Para este estudio, los autores, investigadores del Hospital Universitario de Lausana, colaboraron con el equipo de Múnich. En su laboratorio examinaron, entre otras cosas, células T de tejido tumoral humano. Cuando bloquearon la liberación de prostaglandina E2 en el tejido canceroso, las células T mostraron una mejor expansión y, por tanto, pudieron combatir con mayor eficacia las células cancerosas humanas.
Comienza la búsqueda de contraestrategias
"Ahora tenemos un punto de partida concreto para mejorar significativamente las inmunoterapias", afirma Jan Böttcher. "Los investigadores de todo el mundo deben desarrollar ahora estrategias para minar las defensas de los tumores. Tenemos que detener los efectos de la prostaglandina E2, ya sea impidiendo que los tumores produzcan la molécula o haciendo que las células inmunitarias sean insensibles a ella."
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Publicación original
Sebastian B. Lacher, Janina Dörr, Gustavo P. de Almeida, Julian Hönninger, et al.; "PGE2 limits effector expansion of tumour-infiltrating stem-like CD8+ T cells"; Nature, 2024-4-24
Matteo Morotti, Alizee J. Grimm, Helen Carrasco Hope, Marion Arnaud, Mathieu Desbuisson et al.; "PGE2 inhibits TIL expansion by disrupting IL-2 signalling and mitochondrial function"; Nature, 2024-4-24
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