Una enzima hace que las setas sean "mágicas"
Un nuevo estudio arroja luz sobre la estructura y evolución de una enzima de los hongos psicoactivos
Un equipo internacional de investigadores ha estudiado la biosíntesis de la psilocibina, el principal ingrediente de las setas alucinógenas. Han obtenido nuevos conocimientos sobre la estructura y el mecanismo de reacción de la enzima PsiM. Esta enzima desempeña un papel clave en la producción de psilocibina. Los resultados del estudio se publicaron en la revista Nature Communications.
La sustancia psicoactiva psilocibina es el producto natural más importante de las llamadas "setas mágicas" del género Psilocybe, lo que convierte a estos hongos en una droga popular. Sin embargo, la psilocibina también ha cobrado interés en medicina en los últimos años para diversas enfermedades mentales. Ha mostrado resultados prometedores en el tratamiento de la depresión, la adicción y la ansiedad. Por lo tanto, la psilocibina ya se encuentra en una fase avanzada de pruebas clínicas como ingrediente farmacéutico activo.
La psilocibina es formada por hongos en complejos procesos bioquímicos a partir del aminoácido L-triptófano. La enzima PsiM, una metiltransferasa, desempeña un papel importante en este proceso. Cataliza dos reacciones de metilación sucesivas, los dos últimos pasos en la producción de psilocibina: "Hay muchas reacciones de transferencia de metilo en la naturaleza", dice Dirk Hoffmeister. Es catedrático de Microbiología Farmacéutica en la Universidad Friedrich Schiller de Jena y dirige un grupo de investigación asociado en el Instituto Leibniz de Investigación de Productos Naturales y Biología de las Infecciones - Instituto Hans Knöll (Leibniz-HKI). "Aquí nos preguntamos cómo se logra exactamente la producción de psilocibina".
Dos enzimas, un origen
Para ello, un equipo de la Universidad Médica de Innsbruck dirigido por el cristalógrafo Bernhard Rupp y los investigadores de Jena investigaron la enzima PsiM tanto bioquímicamente como mediante el análisis de estructuras cristalinas de rayos X. Este método permite visualizar las proteínas hasta el nivel atómico, por lo que varias etapas de la reacción pudieron representarse en ultra alta resolución.
El examen de la estructura de la proteína reveló sorprendentes similitudes estructurales entre la enzima fúngica PsiM y las enzimas normalmente responsables de la modificación del ARN. Aunque también hay diferencias, la gran similitud estructural indica que la enzima fúngica ha evolucionado a partir de una única metilación de ARN metiltransferasa. En consecuencia, anteriormente sólo tenía la capacidad de unir un único grupo metilo a la molécula diana. "El precursor de la psilocibina, la norbaeocistina, convertida por la PsiM, imita estructuralmente parte del ARN, pero se metila dos veces", explica Hoffmeister.
Un pequeño intercambio con un gran impacto
En investigaciones posteriores, los investigadores también pudieron identificar un intercambio crucial de aminoácidos que dio a PsiM la capacidad de llevar a cabo la doble metilación durante la evolución. Este proceso supone el paso final de toda la cadena de reacción para la producción biotecnológica potencial del principio activo: la conversión del intermediario monometilado baeocystin en el doble metilado psilocibina.
Un final claro
Los investigadores se preguntaron entonces si la PsiM también podría convertir la psilocibina en aeruginascina uniendo un tercer grupo metilo. La aeruginascina es un análogo de la psilocibina, que se encuentra de forma natural en algunos tipos de hongos. "La única pregunta es: ¿de dónde procede?", se pregunta Hoffmeister. Hasta ahora, ha habido desacuerdo en la comunidad científica sobre si el compuesto es un producto metabólico de la vía de biosíntesis de la psilocibina y podría surgir de la psilocibina a través de la PsiM. El estudio proporciona ahora un resultado claro: "Está claro que no es así", afirma Hoffmeister. "PsiM no es capaz de convertir la psilocibina en aeruginascina". Por tanto, la PsiM puede descartarse para la producción biosintética de este análogo. Sin embargo, la enzima podría ser relevante para la producción de psilocibina en microorganismos en el futuro: "En general, nuestros resultados pueden ayudar a desarrollar nuevas variantes de psilocibina con propiedades terapéuticas mejoradas y a producirlas biotecnológicamente", afirma Hoffmeister.
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