Cómo el cuerpo sale del modo "lucha
Un estudio desvela cómo la cortisona inhibe la inflamación
La cortisona y otros glucocorticoides relacionados son extremadamente eficaces para frenar las reacciones inmunitarias excesivas. Pero hasta ahora se sabía muy poco sobre cómo lo hacían exactamente. Un equipo de investigadores de la Charité - Universitätsmedizin Berlin y la Uniklinikum Erlangen ha estudiado ahora con más detalle el mecanismo molecular de acción. Según informan los investigadores en la revista Nature, los glucocorticoides reprograman el metabolismo de las células inmunitarias, activando los "frenos" naturales de la inflamación. Estos hallazgos sientan las bases para el desarrollo de agentes antiinflamatorios con menos efectos secundarios y menos graves.
En realidad, el glucocorticoide cortisona está presente de forma natural en el organismo en forma de cortisol, una hormona del estrés. El organismo libera cortisol para mejorar las respuestas del cuerpo al estrés. El cortisol interviene en el metabolismo de los azúcares y las grasas y afecta a otros parámetros, como la tensión arterial y la frecuencia respiratoria y cardíaca. En dosis más elevadas, también inhibe la actividad del sistema inmunitario, lo que lo hace útil con fines médicos: Debido a su excelente eficacia, los derivados sintéticos de glucocorticoides que inhiben la inflamación, incluso más que la sustancia natural presente en el organismo, se utilizan para tratar una amplia gama de enfermedades inflamatorias inmunomediadas. Se encuentran entre los medicamentos más utilizados de todos.
Los glucocorticoides no sólo afectan a los genes, sino también a las fuentes de energía celular
Sin embargo, los medicamentos a base de glucocorticoides también tienen efectos secundarios, especialmente a dosis más altas y cuando se administran durante periodos más prolongados. Estos efectos secundarios están relacionados con otros efectos del propio cortisol del organismo. Incluyen hipertensión arterial, osteoporosis, diabetes y aumento de peso. Con el objetivo de desarrollar agentes antiinflamatorios con menos efectos secundarios y menos graves, un equipo de investigadores dirigido por el Prof. Gerhard Krönke, director del Departamento de Reumatología e Inmunología Clínica de Charité, ha realizado ahora un estudio más detallado de cómo funcionan exactamente los efectos inmunosupresores de los glucocorticoides.
"Hasta ahora se sabía que los glucocorticoides activan una serie de genes en distintas células del organismo", explica Krönke. "Pero a través de este mecanismo, activan principalmente los recursos presentes en el organismo. Esto no explica adecuadamente su fuerte efecto inmunosupresor. En nuestro estudio, hemos podido demostrar ahora que los glucocorticoides no sólo afectan a la expresión génica de las células inmunitarias. También afectan a las centrales energéticas de la célula, las mitocondrias. Y que este efecto sobre el metabolismo celular es a su vez crucial para los efectos antiinflamatorios que ejercen los glucocorticoides".
De la espada al arado
Para el estudio, el equipo de investigadores se centró en los macrófagos, un tipo de célula inmunitaria encargada de eliminar intrusos como virus y bacterias. Estas células también pueden desempeñar un papel en la aparición de enfermedades inflamatorias inmunomediadas. Los investigadores estudiaron cómo estas células inmunitarias -derivadas en este caso de ratones- respondían a estímulos inflamatorios en un entorno de laboratorio y qué efectos tenía la administración adicional de un glucocorticoide. Los investigadores observaron que, además de su efecto sobre la expresión génica, los glucocorticoides tenían un efecto importante a la hora de revertir los cambios en el metabolismo celular iniciados por los estímulos inflamatorios.
"Cuando los macrófagos se ponen en modo 'lucha', redirigen su energía celular a armarse para el combate. En lugar de suministrar energía, sus mitocondrias producen los componentes necesarios para combatir a los intrusos", explica Krönke al describir los procesos implicados. Los glucocorticoides invierten el proceso, desactivan el modo de lucha y convierten las espadas en arados, por así decirlo". Una molécula diminuta llamada itaconato desempeña un papel especialmente importante en este proceso".
El itaconato interviene en el efecto antiinflamatorio de los glucocorticoides
El itaconato es una sustancia antiinflamatoria que el organismo produce de forma natural en el interior de sus mitocondrias. Los macrófagos lo producen al principio de su activación para que la reacción inflamatoria remita al cabo de cierto tiempo. Sin embargo, la generación de este "freno" inmunitario natural requiere suficiente combustible. Cuando las células se preparan para el combate, la producción de itaconato se detiene al cabo de un tiempo. En caso de inflamación normal de corta duración, esta sincronización es eficaz porque la respuesta inmunitaria también ha disminuido entretanto.
Con un estímulo inflamatorio persistente, la disminución de la producción de itaconato es un problema, porque entonces no hay "freno" inmunitario, aunque el sistema inmunitario siga funcionando a toda máquina, lo que a la larga contribuye a la inflamación crónica", explica el Dr. Jean-Philippe Auger, científico del Departamento de Medicina 3 - Reumatología e Inmunología de la Uniklinikum Erlangen y primer autor del estudio. "Aquí es donde intervienen los glucocorticoides. Al reprogramar la función mitocondrial, aumentan la formación de itaconato en los macrófagos, restaurando su efecto antiinflamatorio."
La búsqueda de nuevos principios activos
Utilizando modelos animales de asma y artritis reumatoide, los investigadores pudieron demostrar hasta qué punto el efecto antiinflamatorio de los glucocorticoides depende del itaconato. Los glucocorticoides no tuvieron ningún efecto en los animales incapaces de producir itaconato. Entonces, si el itaconato media el efecto inmunosupresor de la cortisona, ¿no sería posible administrar itaconato directamente, en lugar de glucocorticoides?
"Por desgracia, el itaconato no es un candidato especialmente bueno como fármaco antiinflamatorio, porque es inestable y, debido a su alta reactividad, podría causar efectos secundarios si se administra sistémicamente", explica Krönke. "Aparte de eso, suponemos que los procesos en humanos son un poco más complejos que los de los ratones. Así que nuestro plan es buscar nuevos compuestos sintéticos que sean igual de eficaces que los glucocorticoides a la hora de reprogramar el metabolismo mitocondrial dentro de las células inmunitarias, pero que tengan menos efectos secundarios y menos graves."
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
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