Un fármaco candidato podría "desenmascarar" las células latentes infectadas por el VIH y marcarlas para su destrucción
El descubrimiento revela una posible vía para eliminar el reservorio vírico que no puede eliminarse con los fármacos antirretrovirales existentes
Científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pittsburgh han identificado fármacos candidatos prometedores para revertir la capacidad del VIH de escapar a la detección del sistema inmunitario.
El descubrimiento, descrito en Cell Chemical Biology, revela una posible vía para eliminar el reservorio vírico que no puede eliminarse con los fármacos antirretrovirales existentes. Este reservorio es lo que impide que las personas se curen completamente del VIH incluso cuando su carga viral es indetectable en las pruebas estándar.
"Disponemos de excelentes fármacos antirretrovirales que suprimen el VIH, pero, por desgracia, ninguno de ellos elimina el virus. Si una persona infectada por el VIH deja de tomar la medicación, la infección rebrota", afirma el Dr. Thomas Smithgall, autor principal del estudio, catedrático William S. McEllroy y ex director del Departamento de Microbiología y Genética Molecular de la Facultad de Medicina de Pitt. "El VIH establece un reservorio de células infectadas que permanecen latentes incluso en presencia de terapia antirretroviral, ocultándose de la detección del sistema inmunitario. Creemos haber descubierto una clave para desenmascarar ese reservorio".
La investigación se centra en el Nef del VIH, una proteína vírica que se expresa en altos niveles tras la infección por VIH. En las últimas tres décadas, el equipo de Smithgall y otros han demostrado que Nef puede impedir que el sistema inmunitario destruya las células infectadas bloqueando u "ocultando" las señales del virus en la superficie celular. Pero a diferencia de otras proteínas del VIH que se expresan durante la infección, Nef es una diana difícil para el diseño de fármacos.
"A menudo se considera que una proteína como Nef no es susceptible de fármacos porque no tiene un sitio de unión definido para la acción farmacológica", explica la autora principal, la Dra. Lori Emert-Sedlak, profesora asociada de investigación en microbiología y genética molecular en Pitt. "Nuestros inhibidores de Nef existentes, que sólo se unen a Nef, bloquean algunas funciones de Nef extremadamente bien, pero no tocan otras funciones, muchas de las cuales son críticas para la infección por VIH".
Así que el equipo de investigación adoptó un enfoque diferente. En lugar de buscar una molécula farmacológica que sólo bloqueara una o dos funciones de Nef, buscaron un compuesto que la marcara para su degradación en las células infectadas. La degradación de la proteína Nef bloquearía todas sus funciones, incluidas la infección y la replicación del VIH. Además, los antígenos del VIH volverían a la superficie de las células infectadas, lo que las revelaría al sistema inmunitario para su destrucción.
En colaboración con el coautor Colin Tice, doctor en química e investigador principal de la empresa de biotecnología Fox Chase Therapeutics Discovery, Inc. (FCTDI), el equipo identificó primero pequeñas moléculas que se unen a la proteína Nef. A continuación, se acoplaron a una segunda molécula que marca la proteína Nef para su destrucción mediante un proceso celular natural. Los fármacos candidatos resultantes -denominados quimeras dirigidas a la proteólisis, o PROTAC- desencadenaron la degradación de Nef, lo que suprimió la replicación del VIH en las células diana y mostró indicios de que se podía restablecer la respuesta inmunitaria.
"En general, el enfoque PROTAC ha generado una gran expectación en las empresas farmacéuticas, pero se ha dirigido casi exclusivamente a proteínas implicadas en cánceres", afirma Smithgall. "Nuestros PROTAC dirigidos a Nef son uno de los primeros ejemplos dirigidos a enfermedades infecciosas. En teoría, este enfoque debería ser aplicable a proteínas de otros virus que desempeñan funciones similares a la Nef del VIH".
La investigación se financió en parte con una subvención para la transferencia de tecnología a pequeñas empresas concedida por los Institutos Nacionales de la Salud y destinada a reunir a científicos universitarios con pequeñas empresas, en este caso FCTDI, con sede en Doylestown (Pensilvania). El objetivo de estas subvenciones altamente competitivas es acelerar la comercialización de descubrimientos prometedores para que puedan trasladarse más rápidamente a la clínica.
Aunque Smithgall se mostró entusiasmado por el potencial de los Nef PROTAC para tratar algún día las infecciones por VIH, advirtió de que aún son necesarios varios pasos importantes antes de que puedan probarse en personas. Su equipo llevará a cabo simultáneamente ensayos preclínicos en modelos animales, cartografiará las vías de señalización de Nef para saber exactamente cómo actúan los PROTAC en las células y utilizará herramientas avanzadas de cristalografía para determinar la estructura de la proteína Nef en complejo con la molécula PROTAC y la maquinaria celular responsable de su degradación.
"Encontrar una molécula pequeña que se uniera selectivamente a Nef fue lo más difícil", explica Smithgall. "Ahora tenemos que seguir adelante con la optimización de la química medicinal y ver lo bien que funciona contra el reservorio del VIH en un modelo animal".
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
Publicación original
Más noticias del departamento ciencias
Reciba la industria de las ciencias biológicas en su bandeja de entrada
No se pierda nada a partir de ahora: Nuestro boletín electrónico de biotecnología, productos farmacéuticos y ciencias de la vida le pone al día todos los martes y jueves. Las últimas noticias del sector, los productos más destacados y las innovaciones, de forma compacta y fácil de entender en su bandeja de entrada. Investigado por nosotros para que usted no tenga que hacerlo.
