dramática y rápida regresión del glioblastoma tras la terapia CAR-T de nueva generación
Los investigadores adoptaron un nuevo enfoque de las CAR-T, diseñando células CAR-TEAM para tratar poblaciones celulares mixtas dentro de los tumores
Un proyecto de colaboración para llevar la promesa de la terapia celular a pacientes con una forma mortal de cáncer cerebral ha mostrado resultados espectaculares entre los primeros pacientes en recibir el novedoso tratamiento. En un artículo publicado en The New England Journal of Medicine, investigadores del Centro Oncológico General de Massachusetts, perteneciente al sistema sanitario Brigham de Massachusetts, presentan los resultados de los tres primeros casos de un ensayo clínico de fase 1 que evalúa un nuevo enfoque de la terapia CAR-T para el glioblastoma (GBM). El ensayo, conocido como INCIPIENT, está diseñado para evaluar la seguridad de las células T CARv3-TEAM-E en pacientes con GBM recurrente. Pocos días después de un único tratamiento, los pacientes experimentaron reducciones drásticas de sus tumores, y uno de ellos logró una regresión tumoral casi completa. Con el tiempo, los investigadores observaron progresión tumoral en estos pacientes, pero dados los prometedores resultados preliminares de la estrategia, el equipo buscará estrategias para ampliar la durabilidad de la respuesta.
Miembros del equipo INCIPIENT del Mass General Cancer Center (de izquierda a derecha): Elizabeth Gerstner, MD, William Curry, MD, Marcela Maus, MD, PhD, Bryan Choi, MD, PhD, Kathleen Gallagher, PhD y Matthew Frigault, MD.
Kate Flock/MGH
"Se trata de una historia de terapia de la mesa a la cama, con una nueva terapia celular diseñada en los laboratorios del Hospital General de Massachusetts y traducida para su uso en pacientes en un plazo de cinco años, para satisfacer una necesidad urgente", dijo Bryan Choi, MD, PhD, neurocirujano y director asociado del Centro de Inmunología e Inmunoterapia de Tumores Cerebrales, Programa de Inmunoterapia Celular, Centro Oncológico General de Massachusetts y Departamento de Neurocirugía. "La plataforma CAR-T ha revolucionado nuestra forma de pensar sobre el tratamiento de los pacientes con cáncer, pero los tumores sólidos como el glioblastoma siguen siendo difíciles de tratar porque no todas las células cancerosas son exactamente iguales y las células dentro del tumor varían. Nuestro enfoque combina dos formas de terapia, lo que nos permite tratar el glioblastoma de una manera más amplia y potencialmente más eficaz."
El nuevo enfoque es el resultado de años de colaboración e innovación surgidos del laboratorio de la doctora Marcela Maus, directora del Programa de Inmunoterapia Celular del Centro Oncológico General de Massachusetts, titular de la cátedra Paula O'Keeffe de Oncología y profesora del Centro Familiar Krantz de Investigación Oncológica. El laboratorio de Maus ha creado un equipo de científicos colaboradores y personal experto para llevar rápidamente la nueva generación de células T modificadas genéticamente del laboratorio a los ensayos clínicos en pacientes con cáncer.
"Hemos invertido en el desarrollo de un equipo que permita trasladar nuestras innovaciones en inmunoterapia del laboratorio a la clínica, con el fin de transformar la atención a los pacientes con cáncer", afirmó Maus. "Estos resultados son emocionantes, pero también son sólo el principio: nos dicen que vamos por el buen camino en la búsqueda de una terapia que tiene el potencial de cambiar las perspectivas de esta enfermedad intratable. Aún no hemos curado a los pacientes, pero ése es nuestro audaz objetivo".
Estudios como éste demuestran lo prometedora que es la terapia celular para tratar enfermedades incurables. El Instituto de Terapia Génica y Celular del Mass General Brigham, del que Maus es Jefe Asociado y Jefe de Terapias Celulares, está ayudando a traducir los descubrimientos científicos realizados por los investigadores en los primeros ensayos clínicos en humanos y, en última instancia, en tratamientos que cambien la vida de los pacientes. El enfoque multidisciplinar del Instituto lo distingue de otros centros del sector y ayuda a los investigadores a avanzar rápidamente en nuevas terapias y a superar los límites tecnológicos y clínicos de esta nueva frontera.
La terapia CAR-T utiliza las propias células del paciente para combatir el cáncer, lo que se conoce como la forma más personalizada de tratar el cáncer. Se extraen las células del paciente, se modifican para producir en su superficie unas proteínas denominadas receptores de antígenos quiméricos y se inyectan de nuevo en el organismo para atacar directamente el tumor. Las células utilizadas en este estudio fueron fabricadas por la Instalación Central de Manipulación Celular de las Familias Connell y O'Reilly del Centro Oncológico Dana-Farber/Harvard.
Las terapias CAR-T han sido aprobadas para el tratamiento de cánceres de la sangre, pero su uso en tumores sólidos es limitado. Los tumores sólidos contienen poblaciones mixtas de células, lo que permite que algunas células cancerosas sigan eludiendo la detección del sistema inmunitario, incluso después del tratamiento con CAR-T. El equipo de Maus está trabajando para superar este reto de la heterogeneidad tumoral con una estrategia innovadora que combina dos estrategias anteriormente separadas: CAR-T y anticuerpos biespecíficos, conocidos como moléculas de anticuerpos que captan células T (TEAM, por sus siglas en inglés). La versión de CAR-TEAM para el glioblastoma está diseñada para inyectarse directamente en el cerebro del paciente.
Anteriormente, Maus y sus colegas habían desarrollado células CAR-T dirigidas contra una mutación común del cáncer conocida como EGFRvIII, pero cuando esto por sí solo tuvo efectos limitados, su equipo diseñó estas células CAR-T para administrar TEAMs contra el EGFR de tipo salvaje, que no se detecta en el tejido cerebral normal pero se expresa en más del 80 por ciento de los casos de GBM.
El enfoque combinado resultó prometedor en modelos preclínicos de glioblastoma, lo que animó al equipo de investigación a buscar una traslación clínica. En colaboración con neurocirujanos y neurooncólogos del Mass General, entre ellos los doctores Elizabeth Gerstner y William Curry, así como con especialistas en administración de terapia celular, el doctor Matthew Frigault, y en seguimiento de inmunoterapia, la doctora Kathleen Gallagher, el equipo puso en marcha INCIPIENT (número de ClinicalTrials.gov, NCT05660369), un estudio de fase 1 no aleatorizado, abierto y en un único centro.
Se inscribieron tres pacientes en el estudio entre marzo de 2023 y julio de 2023. Se recogieron las células T de los pacientes y se transformaron en la nueva versión de células CAR-TEAM, que luego se infundieron de nuevo a cada paciente. Se controló la toxicidad de los pacientes durante todo el estudio.
Todos los pacientes habían sido tratados con radioterapia estándar y quimioterapia con temozolomida y se inscribieron en el ensayo tras la recidiva de la enfermedad:
- Un hombre de 74 años sufrió una regresión tumoral rápida pero transitoria tras una única infusión de las nuevas células CAR-TEAM. La sangre y el líquido cefalorraquídeo del paciente mostraron una disminución del número de copias del EGFRvIII y del EGFR, hasta hacerse indetectables.
- Un hombre de 72 años fue tratado con una única infusión de células CAR-TEAM. Dos días después de recibir las células CAR-TEAM, una resonancia magnética mostró una disminución del tamaño del tumor del 18,5%. Al día 69, el tumor había disminuido un 60,7%, y la respuesta se mantuvo durante más de 6 meses.
- Una mujer de 57 años fue tratada con células CAR-TEAM. Una resonancia magnética realizada cinco días después de una única infusión de células CAR-TEAM mostró una regresión tumoral casi completa.
Los pacientes toleraron bien las infusiones, aunque casi todos tuvieron fiebre y alteraciones del estado mental poco después de la infusión, como era de esperar de una terapia CAR-T activa administrada en el líquido que rodea el cerebro. Todos los pacientes fueron observados en el hospital antes del alta.
Los autores señalan que, a pesar de las notables respuestas entre los tres primeros pacientes, observaron una progresión tumoral eventual en todos los casos, aunque en uno de ellos no hubo progresión durante más de seis meses. La progresión se correspondía en parte con la persistencia limitada de las células CAR-TEAM durante las semanas siguientes a la infusión. Como siguiente paso, el equipo está considerando la posibilidad de realizar infusiones en serie o preacondicionar con quimioterapia para prolongar la respuesta.
"Hemos observado una respuesta rápida y espectacular en estos tres pacientes. Nuestro trabajo hasta la fecha muestra signos de que estamos progresando, pero aún queda mucho por hacer", declaró la coautora Elizabeth Gerstner, MD, neurooncóloga del Departamento de Neurología del Hospital General de Massachusetts.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
Publicación original
Bryan D. Choi, Elizabeth R. Gerstner, Matthew J. Frigault, Mark B. Leick, Christopher W. Mount, Leonora Balaj, Sarah Nikiforow, Bob S. Carter, William T. Curry, Kathleen Gallagher, Marcela V. Maus; "Intraventricular CARv3-TEAM-E T Cells in Recurrent Glioblastoma"; New England Journal of Medicine, 2024-3-13
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