Péptidos orales: una nueva era en el desarrollo de fármacos
La investigación abre la puerta a una nueva clase de fármacos de administración oral, abordando un antiguo reto de la industria farmacéutica
Durante décadas, un número considerable de proteínas, vitales para el tratamiento de diversas enfermedades, han permanecido esquivas a la farmacoterapia oral. Las moléculas pequeñas tradicionales suelen tener dificultades para unirse a proteínas con superficies planas o requieren especificidad para proteínas homólogas concretas. Por lo general, los fármacos biológicos de mayor tamaño que pueden dirigirse a estas proteínas requieren inyección, lo que limita la comodidad y accesibilidad del paciente.
En un nuevo estudio publicado en Nature Chemical Biology, científicos del laboratorio del profesor Christian Heinis en la EPFL han logrado un hito importante en el desarrollo de fármacos. Su investigación abre la puerta a una nueva clase de fármacos de administración oral, abordando un antiguo reto de la industria farmacéutica.
"Hay muchas enfermedades para las que se han identificado las dianas, pero no se han podido desarrollar fármacos que se unan a ellas y las alcancen", explica Heinis. "La mayoría de ellas son tipos de cáncer, y muchas dianas en estos cánceres son interacciones proteína-proteína que son importantes para el crecimiento del tumor pero que no se pueden inhibir".
El estudio se centró en los péptidos cíclicos, moléculas versátiles conocidas por su gran afinidad y especificidad para unirse a dianas patológicas difíciles. Al mismo tiempo, el desarrollo de péptidos cíclicos como fármacos orales ha resultado difícil porque el tracto gastrointestinal los digiere rápidamente o los absorbe mal.
"Los péptidos cíclicos son de gran interés para el desarrollo de fármacos, ya que estas moléculas pueden unirse a dianas difíciles para las que ha sido complicado generar fármacos con los métodos establecidos", afirma Heinis. "Pero los péptidos cíclicos no suelen poder administrarse por vía oral -en forma de píldora-, lo que limita enormemente su aplicación".
Un gran avance cíclico
El equipo de investigación se centró en la enzima trombina, que es un objetivo crítico de la enfermedad debido a su papel central en la coagulación de la sangre; regular la trombina es clave para prevenir y tratar trastornos trombóticos como derrames cerebrales e infartos de miocardio.
Para generar péptidos cíclicos que puedan dirigirse a la trombina y sean suficientemente estables, los científicos desarrollaron una estrategia de síntesis combinatoria en dos pasos para sintetizar una amplia biblioteca de péptidos cíclicos con enlaces tioéter, que mejoran su estabilidad metabólica cuando se toman por vía oral.
"Ahora hemos conseguido generar péptidos cíclicos que se unen a una diana patológica de nuestra elección y que además pueden administrarse por vía oral", afirma Heinis. "Para ello, hemos desarrollado un nuevo método en el que miles de pequeños péptidos cíclicos con secuencias aleatorias se sintetizan químicamente a nanoescala y se examinan en un proceso de alto rendimiento".
Dos pasos, un bote
El proceso del nuevo método consta de dos pasos y tiene lugar en el mismo recipiente reactivo, una característica que los químicos denominan "una olla".
El primer paso consiste en sintetizar péptidos lineales, que luego se someten a un proceso químico de formación de una estructura en forma de anillo; en términos técnicos, se "ciclizan". Para ello se utilizan "enlazadores biselectrófilos" (compuestos químicos utilizados para unir dos grupos moleculares) que forman enlaces tioéter estables.
En la segunda fase, los péptidos ciclados se someten a acilación, un proceso que les une ácidos carboxílicos, diversificando aún más su estructura molecular.
La técnica elimina la necesidad de pasos intermedios de purificación, lo que permite un cribado de alto rendimiento directamente en las placas de síntesis, combinando la síntesis y el cribado de miles de péptidos para identificar candidatos con alta afinidad por dianas específicas de enfermedades - en este caso, la trombina.
Gracias a este método, el estudiante de doctorado que dirige el proyecto, Manuel Merz, pudo generar una amplia biblioteca de 8.448 péptidos cíclicos con una masa molecular media de unos 650 daltons (Da), sólo ligeramente por encima del límite máximo de 500 Da recomendado para las moléculas pequeñas disponibles por vía oral.
Los péptidos cíclicos también mostraron una gran afinidad por la trombina.
Cuando se probaron en ratas, los péptidos mostraron una biodisponibilidad oral de hasta el 18%, lo que significa que cuando el fármaco péptido cíclico se toma por vía oral, el 18% de él entra con éxito en el torrente sanguíneo y para tener un efecto terapéutico. Teniendo en cuenta que los péptidos cíclicos administrados por vía oral suelen mostrar una biodisponibilidad inferior al 2%, aumentar esa cifra hasta el 18% supone un avance sustancial para los medicamentos de la categoría de los biológicos, que incluye a los péptidos.
Fijar objetivos
Al permitir la disponibilidad oral de los péptidos cíclicos, el equipo ha abierto posibilidades para tratar una serie de enfermedades que hasta ahora resultaban difíciles de abordar con fármacos orales convencionales. La versatilidad del método permite adaptarlo a una amplia gama de proteínas, lo que podría dar lugar a avances en ámbitos en los que las necesidades médicas no están cubiertas.
"Para aplicar el método a dianas patológicas más complejas, como las interacciones proteína-proteína, probablemente habrá que sintetizar y estudiar bibliotecas más grandes", explica Manuel Merz. "Automatizando más pasos de los métodos, las bibliotecas con más de un millón de moléculas parecen estar al alcance".
En el siguiente paso de este proyecto, los investigadores se centrarán en varias dianas intracelulares de interacción proteína-proteína para las que ha sido difícil desarrollar inhibidores basados en pequeñas moléculas clásicas. Confían en que puedan desarrollarse péptidos cíclicos aplicables por vía oral al menos para algunas de ellas.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
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