Nueva forma de forzar la degradación de proteínas patógenas
Los investigadores desarrollan un nuevo eliminador de proteínas cancerígenas y descubren una nueva ligasa para PROTACs
La mayoría de las enfermedades están causadas por proteínas que se han descontrolado. Por desgracia, hasta ahora los fármacos convencionales sólo han sido capaces de detener una fracción de estos alborotadores. Una nueva clase de fármacos conocidos como PROTACs es muy prometedora en la investigación farmacéutica. Marcan las proteínas para que el propio sistema de eliminación de proteínas de la célula las degrade. Los grupos de investigación dirigidos por Herbert Waldmann, del Instituto Max Planck de Fisiología Molecular (MPI), y Georg Winter, del CeMM, el Centro de Investigación de Medicina Molecular de la Academia Austriaca de Ciencias de Viena, han descubierto ahora una nueva forma de marcar proteínas patológicamente alteradas para su degradación mediante la estrategia PROTAC. Esto podría ampliar enormemente las posibilidades de etiquetado, hasta ahora muy limitadas, y revelar nuevas posibilidades de degradación selectiva de proteínas en tejidos específicos.
Muchos de los fármacos actuales son moléculas pequeñas y sencillas. Suelen actuar regulando la actividad de proteínas implicadas en procesos patológicamente descarrilados, lo que precisamente complica enormemente su desarrollo. En consecuencia, hay que desarrollar una molécula muy adaptada para cada proteína, que encaje en la cerradura correspondiente -el centro activo de la proteína- como una llave de alta seguridad. Sin embargo, las proteínas activamente implicadas en procesos patológicamente descarrilados constituyen sólo una fracción de las proteínas relacionadas con la enfermedad. Como resultado, muchas proteínas siguen considerándose terapéuticamente "no recargables".
La proteína cancerígena Ras: ¿no es inactivable después de todo?
La mayoría de las proteínas inactivables son dianas atractivas en la investigación del cáncer. Quizá la más destacada sea la pequeña proteína Ras. Basta un pequeño cambio en Ras para activar irreversiblemente el interruptor del crecimiento celular, con graves consecuencias: Las células proliferan rápida e incontroladamente. Las mutaciones de Ras se producen en casi una cuarta parte de todos los tumores. En un estudio pionero realizado en 2013, un equipo de investigadores dirigido por Herbert Waldmann, del MPI de Dortmund, desarrolló una nueva estrategia para hacer que Ras, que hasta entonces se consideraba indestructible, se convirtiera en fármaco: En lugar de dirigirse directamente a Ras, los investigadores utilizaron una molécula especialmente desarrollada para frustrar la proteína auxiliar PDEδ, manipulando el transporte y, por tanto, la actividad de Ras en la célula. Sin embargo, los investigadores no consiguieron detener por completo la actividad cancerígena de Ras.
Una molécula de dos brazos marca la proteína cancerígena para su degradación
Sólo dos años después del trabajo de Waldmann, investigadores estadounidenses desarrollaron una nueva y prometedora clase de fármacos para eliminar proteínas patológicas: son los llamados PROTAC (quimeras dirigidas a la proteólisis). Estos compuestos secuestran eficazmente el propio sistema de eliminación de residuos proteínicos del organismo. La gran molécula compuesta de dos brazos agarra la proteína diana por un lado y la E3 ligasa del sistema de residuos proteicos por el otro, lo que incita al sistema de residuos a deshacerse de la proteína patológica. "Es un logro científico ingenioso y realmente excepcional", afirma Waldmann. "En lugar de inhibir la actividad enzimática de la proteína diana en un proceso complejo, los PROTAC sólo necesitan unirse a su diana con alta selectividad. En teoría, este principio es aplicable universalmente a todas las proteínas, incluido nuestro transportador Ras PDEδ, como hemos demostrado con éxito en nuestro trabajo actual", concluye.
Un descubrimiento casual abre nuevas posibilidades
Los químicos Waldmann y Winter, junto con sus equipos, crearon un nuevo PROTAC consistente en el inhibidor de PDEδ que habían desarrollado. Vincularon el inhibidor a una molécula bien estudiada que se sabe que alerta a otro sistema de degradación que también puede procesar componentes celulares de mayor tamaño. "Sin embargo, nuestros análisis han revelado que, en lugar de activar lo que llamamos macroautofagia, nuestro PROTAC activa el sistema de degradación de proteínas", afirma Georg Winter. Y continúa explicando: "Lo que es particularmente interesante es que nuestro PROTAC se une a una nueva ligasa que hasta ahora no era accesible a la estrategia PROTAC".
En la actualidad, prácticamente sólo hay dos ligasas E3 que puedan utilizarse como sitios de unión para los PROTAC. Sin embargo, hay más de 600 E3 ligasas en nuestro organismo. Y algunas de ellas sólo están presentes en tejidos muy específicos. "Las ligasas específicas de tejido podrían utilizarse para controlar específicamente el lugar de actividad del fármaco", dice Waldmann, mirando al futuro. "Nuestro descubrimiento, bastante fortuito, permite seguir investigando biológica y químico-medicinalmente las ligasas que hemos encontrado. Esto podría ayudar a ampliar la gama de PROTAC farmacéuticamente utilizables y, algún día, permitir la degradación selectiva de proteínas en tejidos específicos", concluye.
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Publicación original
Gang Xue, Jianing Xie, Matthias Hinterndorfer, Marko Cigler, Lara Dötsch, Hana Imrichova, Philipp Lampe, Xiufen Cheng, Soheila Rezaei Adariani, Georg E. Winter, Herbert Waldmann; "Discovery of a Drug-like, Natural Product-Inspired DCAF11 Ligand Chemotype"; Nature Communications, Volume 14, 2023-11-30
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