Los científicos utilizan la biología cuántica y la IA para perfeccionar una herramienta de edición genómica
"Este estudio representa un emocionante avance hacia, la comprensión de cómo podemos evitar cometer costosos 'errores tipográficos' en el código genético de un organismo"
Científicos del Laboratorio Nacional Oak Ridge utilizaron sus conocimientos en biología cuántica, inteligencia artificial y bioingeniería para mejorar el funcionamiento de las herramientas CRISPR Cas9 de edición del genoma en organismos como microbios que pueden modificarse para producir combustibles renovables y sustancias químicas.
CRISPR es una poderosa herramienta de bioingeniería que se utiliza para modificar el código genético con el fin de mejorar el rendimiento de un organismo o corregir mutaciones. La herramienta CRISPR Cas9 se basa en un único ARN guía que dirige a la enzima Cas9 para que se una y corte en el lugar correspondiente del genoma. Los modelos existentes para predecir computacionalmente los ARN guía eficaces para las herramientas CRISPR se construyeron a partir de datos de sólo unas pocas especies modelo, con una eficacia débil e inconsistente cuando se aplican a microbios.
"Muchas de las herramientas CRISPR se han desarrollado para células de mamíferos, moscas de la fruta u otras especies modelo. Pocas se han orientado a los microbios, cuyas estructuras y tamaños cromosómicos son muy diferentes", explica Carrie Eckert, jefa del grupo de Biología Sintética del ORNL. "Habíamos observado que los modelos para diseñar la maquinaria CRISPR Cas9 se comportan de manera diferente cuando se trabaja con microbios, y esta investigación valida lo que habíamos sabido anecdóticamente".
Para mejorar el modelado y el diseño del ARN guía, los científicos del ORNL buscaron una mejor comprensión de lo que ocurre al nivel más básico en los núcleos celulares, donde se almacena el material genético. Para ello recurrieron a la biología cuántica, un campo puente entre la biología molecular y la química cuántica que investiga los efectos que la estructura electrónica puede tener sobre las propiedades químicas y las interacciones de los nucleótidos, las moléculas que forman los componentes básicos del ADN y el ARN.
La forma en que se distribuyen los electrones en la molécula influye en la reactividad y la estabilidad conformacional, incluida la probabilidad de que el complejo enzima-ARN guía Cas9 se una eficazmente al ADN del microbio, explica Erica Prates, bióloga de sistemas computacionales del ORNL.
La mejor guía a través de un bosque de decisiones
Los científicos construyeron un modelo de inteligencia artificial explicable denominado bosque aleatorio iterativo. Entrenaron el modelo con un conjunto de datos de unos 50.000 ARN guía dirigidos al genoma de la bacteria E. coli, teniendo en cuenta además las propiedades químicas cuánticas, en un método descrito en la revista Nucleic Acids Research.
El modelo reveló características clave de los nucleótidos que pueden permitir la selección de mejores ARN guía. "El modelo nos ayudó a identificar pistas sobre los mecanismos moleculares que sustentan la eficacia de nuestros ARN guía", dijo Prates, "proporcionándonos una rica biblioteca de información molecular que puede ayudarnos a mejorar la tecnología CRISPR."
Los investigadores del ORNL validaron el modelo de IA explicable realizando experimentos de corte CRISPR Cas9 en E. coli con un gran grupo de guías seleccionadas por el modelo.
El uso de IA explicable proporcionó a los científicos una comprensión de los mecanismos biológicos que impulsaron los resultados, en lugar de un modelo de aprendizaje profundo basado en un algoritmo de "caja negra" que carece de interpretabilidad, dijo Jaclyn Noshay, ex bióloga de sistemas computacionales del ORNL y primera autora del artículo.
"Queríamos mejorar nuestra comprensión de las reglas de diseño de guías para una eficiencia de corte óptima con un enfoque de especies microbianas dado el conocimiento de la incompatibilidad de los modelos entrenados a través de reinos [biológicos]", dijo Noshay.
El modelo de IA explicable, con sus miles de características y su naturaleza iterativa, se entrenó utilizando el superordenador Summit del Oak Ridge Leadership Computer Facility (OLCF) del ORNL, una instalación de usuarios de la Oficina de Ciencia del DOE.
Eckert explicó que su equipo de biología sintética tiene previsto trabajar con sus colegas de ciencias computacionales del ORNL para aprovechar lo aprendido con el nuevo modelo CRISPR Cas9 microbiano y mejorarlo aún más utilizando datos de experimentos de laboratorio o de diversas especies microbianas.
Mejores herramientas CRISPR Cas9 para todas las especies
Tener en cuenta las propiedades cuánticas abre la puerta a mejoras en la guía Cas9 para todas las especies. "Este artículo tiene implicaciones incluso a escala humana", afirma Eckert. "Si se está estudiando cualquier tipo de desarrollo de fármacos, por ejemplo, en el que se utiliza CRISPR para dirigirse a una región específica del genoma, se debe contar con el modelo más preciso para predecir esas guías".
El perfeccionamiento de los modelos CRISPR Cas9 proporciona a los científicos una vía de mayor rendimiento para vincular el genotipo al fenotipo, o los genes a los rasgos físicos, un campo conocido como genómica funcional. La investigación tiene implicaciones para el trabajo del Centro de Innovación Bioenergética (CBI), dirigido por el ORNL, por ejemplo, para mejorar las plantas de materias primas bioenergéticas y la fermentación bacteriana de la biomasa.
"Con esta investigación mejoramos enormemente nuestras predicciones sobre el ARN guía", afirma Eckert. "Cuanto mejor comprendamos los procesos biológicos en juego y más datos podamos introducir en nuestras predicciones, mejores serán nuestros objetivos, mejorando la precisión y la velocidad de nuestra investigación".
"Uno de los principales objetivos de nuestra investigación es mejorar la capacidad de modificar predictivamente el ADN de más organismos utilizando herramientas CRISPR. Este estudio representa un emocionante avance hacia la comprensión de cómo podemos evitar cometer costosos 'errores tipográficos' en el código genético de un organismo", dijo Paul Abraham, químico bioanalítico del ORNL que dirige el Área de Enfoque Científico de Ingeniería y Diseño de Ecosistemas Seguros del Programa de Ciencia Genómica del DOE, o SEED SFA, que apoyó la investigación CRISPR. "Estoy ansioso por saber cuánto más pueden mejorar estas predicciones a medida que generemos datos de entrenamiento adicionales y sigamos aprovechando el modelado de IA explicable".
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
Publicación original
Jaclyn M Noshay, Tyler Walker, William G Alexander, Dawn M Klingeman, Jonathon Romero, Angelica M Walker, Erica Prates, Carrie Eckert, Stephan Irle, David Kainer, Daniel A Jacobson; "Quantum biological insights into CRISPR-Cas9 sgRNA efficiency from explainable-AI driven feature engineering"; Nucleic Acids Research, Volume 51, 2023-9-20
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