Un medicamento contra el cáncer actúa contra los virus
Investigadores del TWINCORE describen un mecanismo que inhibe la replicación del virus y protege a las células de posibles daños. Curiosamente, un fármaco ya aprobado podría resultar útil para combatir diversos virus.
El primer autor Fakhar Waqas (izq.) y el director del proyecto Frank Peßler en el laboratorio
© TWINCORE/Grabowski
SIDA, gripe, COVID-19... una y otra vez, las infecciones víricas asolan regiones enteras del mundo y se cobran vidas humanas. Hasta la fecha, no existen fármacos con un amplio efecto antiviral. Investigadores de Hannover quieren cambiar esta situación: En la revista PLOS Pathogens, el profesor Frank Peßler y su equipo del TWINCORE - Centro de Investigación Experimental y Clínica de Infecciones, una empresa conjunta del Centro Helmholtz de Investigación de Infecciones y la Facultad de Medicina de Hannover, describen una forma de inhibir eficazmente la multiplicación de una gran variedad de virus. Para el estudio que ahora se publica, los investigadores del grupo de trabajo Biomarcadores de Enfermedades Infecciosas colaboraron con equipos de las universidades de Giessen y Aarhus, así como del Instituto Helmholtz de Investigación Farmacéutica del Sarre (HIPS). El proyecto se financió dentro del programa COVID-Protect del Ministerio Federal de Educación e Investigación (BMBF).
Dianas terapéuticas en humanos
La dificultad de combatir los virus se debe en parte a su estructura simple. Sólo ofrecen unos pocos puntos de ataque para los agentes inhibidores. Además, cambian repetidamente de tal forma que los agentes activos ya no reconocen su diana. Los virus, que sólo constan de unos pocos componentes, utilizan las estructuras propias del organismo de su huésped, por ejemplo el ser humano, para su reproducción. Además, como los efectos graves de una infección vírica suelen deberse a una reacción excesiva del sistema de defensa del organismo, los investigadores centran cada vez más su atención en la interacción entre el virus, la fisiología humana y el sistema de defensa. El objetivo es encontrar mecanismos en el organismo que puedan inhibirse o potenciarse terapéuticamente para frenar una infección vírica y paliar sus efectos. Los investigadores dirigidos por Frank Peßler han conseguido ahora influir simultáneamente en dos mecanismos de las células humanas para que se produzcan ambas cosas.
Sustancia activa correcta, pero mecanismo inesperado
Peßler y sus colegas investigan la molécula de ácido itacónico propia del organismo. Hace algún tiempo descubrieron que una variante farmacológicamente optimizada del mismo, el itaconato de 4octilo, es especialmente eficaz para activar una vía de señalización que controla diversos mecanismos de protección y defensa de las células humanas. El interruptor de esta vía de señalización es una proteína denominada NRF2. Sin embargo, sus experimentos revelaron repetidamente indicios de que el itaconato de 4octilo impide directamente la replicación del virus, independientemente de la vía de señalización NRF2. Para investigar estos indicios, produjeron células en el laboratorio sin la proteína NRF2. Cuando faltaba el interruptor protector, los virus de la gripe se multiplicaban mejor. Sin embargo, para su sorpresa, los investigadores descubrieron que incluso sin NRF2, el itaconato de 4-octilo inhibía la proliferación de los virus de la gripe con la misma fuerza que en las células no modificadas.
"Cuando vimos los primeros resultados de estos experimentos, nos quedamos bastante sorprendidos", afirma Frank Peßler. "Evidentemente, habíamos estado estudiando el principio activo correcto todo el tiempo, pero sólo ahora habíamos dado con la pista del mecanismo de acción decisivo".
Vía de transporte bloqueada
Peßler y sus colegas sospechaban que el itaconato de 4octilo obstruía el transporte de proteínas y ácidos nucleicos desde el núcleo celular, del que dependen muchos virus. Para comprobar su hipótesis, compararon el efecto del itaconato de 4octilo con el de un medicamento contra el cáncer (selinexor) que bloquea un canal de transporte desde el núcleo celular. Tanto el fármaco contra el cáncer como la variante de ácido itacónico inhibieron la replicación de un virus de la gripe. Impidieron que los precursores de las partículas víricas recién formadas fueran transportados fuera del núcleo de la célula huésped. Los virus inacabados permanecían atascados en el núcleo de la célula, por así decirlo. "Nos sorprendió mucho la eficacia con la que el itaconato de 4-octilo inhibe directamente la multiplicación de los virus de la gripe mediante este mecanismo", afirma Peßler. Los autores del presente estudio también dan una explicación a su observación: En la estructura del canal de transporte encontraron un lugar al que se unen tanto el itaconato de 4octilo como el fármaco contra el cáncer. Es similar al lugar en el que el itaconato de 4-octilo interactúa con la proteína que controla el interruptor NRF2. Mediante métodos bioquímicos, los investigadores demostraron que el itaconato de 4-octilo se une realmente al transportador nuclear en células humanas, bloqueándolo. Peßler y sus colegas también observaron este efecto con otras sustancias que hasta entonces sólo se conocían como activadores del NRF2.
Potencial de amplia eficacia
Los hallazgos ahora publicados abren nuevas perspectivas para el desarrollo de terapias antivirales. Curiosamente, una gran variedad de virus con ciclos vitales muy distintos dependen de la exportación de proteínas o ácidos nucleicos desde el núcleo. Desde el virus de la gripe, causante de la gripe estacional, y el SARS-CoV-2 hasta el virus respiratorio sincitial (VRS), que hospitalizó a numerosos lactantes el invierno pasado, pasando por la rabia, de nuevo más extendida en muchos países asiáticos y africanos (de paso), todos necesitan el canal de transporte para replicarse. En el caso de los distintos virus, varias etapas de la reproducción dependen del canal. Por tanto, bloquear esta vía promete contrarrestar muchos tipos diferentes de virus.
Frenar los virus, proteger las células
De este modo también se podría frenar la aparición de nuevos virus. "La próxima pandemia está al caer", afirma Frank Peßler. "¿Y no estaría bien disponer de una píldora que pudiera ayudar a la gente rápidamente y frenar la propagación a tiempo, incluso antes de que sepamos exactamente de qué virus se trata?".
El hecho de que ya se haya aprobado como medicamento un inhibidor del canal de transporte abre perspectivas para una rápida adaptación de la terapia a las infecciones víricas. Sin embargo, este fármaco no tiene las propiedades de protección celular de los activadores de NRF2. Por ello, Peßler planea optimizar las variantes químicas del ácido itacónico de modo que tengan efectos inhibidores del virus y protectores de las células por igual. El hecho de que el ácido itacónico se produzca de forma natural en el ser humano permite esperar que se obtengan fármacos candidatos con el menor número posible de efectos secundarios indeseados.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
Publicación original
Más noticias del departamento ciencias
Reciba la industria de las ciencias biológicas en su bandeja de entrada
No se pierda nada a partir de ahora: Nuestro boletín electrónico de biotecnología, productos farmacéuticos y ciencias de la vida le pone al día todos los martes y jueves. Las últimas noticias del sector, los productos más destacados y las innovaciones, de forma compacta y fácil de entender en su bandeja de entrada. Investigado por nosotros para que usted no tenga que hacerlo.
