Un innovador enfoque computacional ayuda a diseñar proteínas para el tratamiento del cáncer
Reducción drástica del coste computacional: Diseño preciso y eficiente de proteínas funcionales
El diseño computacional de nuevas proteínas para aplicaciones biomédicas o de otro tipo requiere largos tiempos de cálculo en servidores potentes. Un equipo conjunto de investigadores del Instituto Max Planck de Biología de Tubinga y del Hospital Universitario de Tubinga ha desarrollado y probado un nuevo método computacional que acelera enormemente los cálculos energéticos necesarios. Su método, publicado ahora en la revista Cell Reports Methods, permite un diseño preciso y eficiente de proteínas funcionales. Como prueba de la utilidad de sus hallazgos, los investigadores desarrollaron dos clases de proteínas que pueden emplearse en el diagnóstico y tratamiento del cáncer.
El diseño de proteínas requiere muchos cálculos de la energía de interacción.
Kateryna Maksymenko
Las proteínas son esenciales para la vida: algunas proporcionan integridad estructural a nuestra piel y huesos, otras regulan el metabolismo o reconocen y neutralizan virus, por citar sólo algunas de sus múltiples tareas. Por eso, el desarrollo de moléculas proteicas con una finalidad específica tiene el potencial de revolucionar la biomedicina.
Para diseñar una proteína con una función deseada, los investigadores tienen que elegir primero su estructura general deseada, ya que la forma determina cómo puede interactuar la proteína con otras moléculas. El reto consiste en encontrar una configuración estable de los bloques de construcción que puedan formar la estructura deseada: las moléculas orgánicas llamadas aminoácidos, encadenadas en largas cadenas, componen cada proteína. La interacción de los aminoácidos y de todos sus átomos individuales es lo que da a la proteína su forma tridimensional y, por tanto, su función.
Reducción drástica del coste computacional
Dado que la secuencia de aminoácidos de una proteína determina su forma general, incluso un pequeño cambio -una sola sustitución de un aminoácido, por ejemplo- puede estabilizar o desestabilizar notablemente la estructura deseada.
"Para diseñar una proteína estable, hay que calcular y comparar la energía de miríadas de secuencias de aminoácidos para una estructura objetivo determinada", explica Mohammad ElGamacy, jefe del grupo de investigación del Hospital Universitario de Tubinga. "Estas estimaciones constituyen el cuello de botella computacional del proceso de diseño de proteínas".
ElGamacy y sus colaboradores han desarrollado ahora un nuevo método computacional que no sólo acelera los cálculos de energía en órdenes de magnitud, sino que también abre la puerta a profundas mejoras en la precisión. Los investigadores fueron los primeros en aplicar la tensorización, un método computacional muy utilizado en la representación gráfica y los juegos de ordenador, al problema del diseño de proteínas. En lugar de calcular las energías de interacción de cada par de átomos cercanos, preevaluaron y almacenaron la mayor parte de la información de interacción de los átomos de un aminoácido en cuadrículas tridimensionales. Estas cuadrículas pueden utilizarse después para calcular las energías de interacción sobre la marcha.
"Estamos especialmente satisfechos de haber podido acelerar los cálculos de energía sin recurrir al aprendizaje automático", afirma Kateryna Maksymenko, primera autora del estudio e investigadora del Departamento de Evolución de Proteínas del Instituto Max Planck de Biología de Tubinga. "Nuestros cálculos energéticos se basan simplemente en la física. Así, siempre podemos retrazar por qué y cómo el software llegó a sus conclusiones, lo que sería imposible con algoritmos de aprendizaje profundo."
Aplicaciones clínicas en el diagnóstico y la terapia del cáncer
Los investigadores demostraron la utilidad de su nuevo marco diseñando dos clases diferentes de proteínas y probándolas en colaboración con investigadores del Hospital Universitario de Tubinga y el Centro de Imagenología Werner Siemens. La primera de estas invenciones bloquea la comunicación del receptor del factor de crecimiento epidérmico, una proteína reguladora del crecimiento y la diversificación de las células que desempeña un papel central en varios tipos de cáncer.
La segunda proteína que el equipo desarrolló y probó con éxito también es apta para su aplicación clínica directa. "Una característica destacable de nuestro diseño es su potencial doble acción en el diagnóstico y la terapia del cáncer", subraya Maksymenko. "La nueva proteína se une al cobre-64, lo que significa que podemos rastrearlo mediante radioimagen. Pero también puede transportar el radioisótopo cobre-67, que mata las células cancerosas".
Y lo que es más importante, la proteína puede unirse a 13 iones de cobre simultáneamente, lo que constituye una densidad de empaquetamiento no alcanzada hasta ahora y, por tanto, hace que la molécula sea especialmente valiosa para la obtención de imágenes de alta calidad.
El equipo tiene previsto seguir desarrollando su nuevo invento para fusionar los ligantes de cobre con otras proteínas de interés terapéutico y estudiar su biodistribución. Confían en que su enfoque computacional ayude a muchos científicos a realizar sus tareas de diseño de proteínas.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
Publicación original
Maksymenko K, Maurer A, Aghaallaei N, Barry C, Borbarán-Bravo N, Ullrich T, Dijkstra TMH, Hernandez Alvarez B, Müller P, Lupas AN, Skokowa J, ElGamacy M: The design of functional proteins using tensorized energy calculations. Cell Reports Methods 3, August 28, 2023.
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