Descifran genéticamente una rara enfermedad renal
El genoma completo de un ser humano puede analizarse en un único chip de secuenciación
El síndrome de Bartter tipo 3 es el resultado de varias variantes estructurales en el genoma. Mediante secuenciación de lectura larga, Janine Altmüller y su equipo del Centro Max Delbrück, el BIH y el Hospital Universitario de Colonia cartografiaron la enfermedad rara con un detalle sin precedentes. Ahora han publicado sus hallazgos en "Genome Medicine".
Cuando el Dr. Bodo Beck vio por primera vez a los tres hijos de una familia que había huido de Siria sentados en su consulta del Hospital Universitario de Colonia, el genetista humano se sorprendió. Su análisis genético diagnosticó el síndrome de Bartter tipo 3, pero nunca antes había visto alteraciones articulares tan graves en pacientes con esta rara enfermedad.
La enfermedad renal es hereditaria: las personas afectadas carecen del gen CLCNKB, responsable de un canal de cloruro específico. El equilibrio electrolítico se altera porque los riñones no pueden reabsorber nutrientes y sales importantes en el torrente sanguíneo durante la filtración y la producción de orina.
Además de la ausencia del gen CLCNKB, Beck sospechaba que podía haber deleciones más extensas -áreas completamente eliminadas del genoma- que explicaran el grave cuadro clínico. Para averiguarlo sería necesario examinar más de cerca los genes causantes de la enfermedad, por lo que se puso en contacto con la Dra. Janine Altmüller, jefa de la Plataforma de Genómica del Centro Max Delbrück y el Instituto de Salud de Berlín en Charité (BIH). Su equipo, con sede en el Instituto de Biología de Sistemas Médicos de Berlín del Centro Max Delbrück (MDC-BIMSB), ha sido pionero en tecnologías de secuenciación de vanguardia como la secuenciación de lectura larga. Esta tecnología les permitió analizar partes de los genomas de los pacientes que antes no podían resolverse. Ahora han publicado sus hallazgos en la revista "Genome Medicine".
Una herramienta para analizar estructuras complejas
Los métodos tradicionales de secuenciación de lectura corta implican romper el ADN en montones de pequeños fragmentos, que luego hay que volver a ensamblar. Pero cuando se trata de estructuras genómicas complejas, estas tecnologías clínicas habituales alcanzan sus límites, como cuando las secuencias se repiten varias veces en un tramo de ADN, como es el caso del síndrome de Bartter tipo 3. Esto explica por qué nadie había examinado antes la estructura a pequeña escala de los genes afectados.
Por otra parte, la secuenciación de lectura larga puede leer con precisión tramos mucho más largos de ADN en una sola pasada, normalmente miles o incluso decenas de miles de pares de bases. Así, las piezas individuales de este gigantesco rompecabezas formado por complejos patrones repetitivos son más grandes, lo que facilita recomponerlas correctamente. Fue este avance el que llevó a la revista "Nature Methods" a nombrar la secuenciación de lectura larga su método del año en 2022.
Gracias a esta tecnología, el equipo de científicos de Altmüller ha identificado diversas variantes genéticas desconocidas hasta ahora que afectan a CLCNKB y al gen vecino CLCNKA. Su estudio abarcó una cohorte de 32 pacientes de centros renales de Colonia, Marburgo, Münster y Londres. "En una de las variantes estructurales recién descubiertas, una pequeña sección de un gen se encuentra en una posición similar en el gen vecino", afirma Altmüller. Este patrón genético no tiene efectos inmediatos en los riñones y estaba presente en casi la mitad de los individuos sanos de control. Pero casi siempre estaba presente en los pacientes con síndrome de Bartter.
Un punto caliente para las mutaciones
Los investigadores sospechan que este patrón en el genoma favorece la aparición de variantes genéticas causantes de enfermedades. "El cambio estructural es fascinante porque, en términos evolutivos, es un punto caliente de mutaciones", afirma Altmüller. "El patrón aumenta la probabilidad de que surjan otras variantes estructurales durante la evolución humana". De hecho, el equipo encontró ocho deleciones diferentes en CLCNKB en la cohorte de pacientes. Lo que esto significa, dice Altmüller, es que la rara enfermedad renal no siempre es el resultado de las mismas variantes estructurales, sino que implica eventos independientes que comparten el mismo fondo genético.
Los investigadores no descubrieron ninguna secuencia suprimida adicional en la familia siria. Así pues, el síndrome de Bartter tipo 3 seguía siendo el único diagnóstico. "En nuestro sistema sanitario, rara vez vemos un curso de la enfermedad tan inusualmente grave", explica Beck. "Esto se debe a que la afectación renal suele detectarse mucho antes, de modo que los efectos tardíos, como los que se manifiestan en las articulaciones, suelen poder prevenirse".
Los hallazgos ayudarán a los científicos a comprender mejor las causas de la enfermedad. Estos conocimientos también pueden facilitar el desarrollo de mejores opciones de diagnóstico y tratamiento. Altmüller ya ha dado el primer paso para trasladar la tecnología a la práctica clínica: "Pronto comenzará un estudio piloto con socios de Berlín, Hannover, Tubinga y Aquisgrán en el que queremos aplicar la secuenciación de lectura larga a una cohorte mayor de pacientes con enfermedades genéticas raras sin resolver."
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
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