Un nuevo método inhibe selectivamente los transportadores de lactato y crea nuevas dianas terapéuticas
Desarrollan un nuevo método para inhibir específicamente los transportadores de lactato clave asociados al cáncer y otras numerosas enfermedades
Científicos del grupo de investigación de Giulio Superti-Furga, del Centro de Investigación en Medicina Molecular CeMM de la Academia Austriaca de Ciencias, han desarrollado un nuevo método que permite inhibir específicamente importantes transportadores de lactato asociados al cáncer y a otras numerosas enfermedades. Esto podría ofrecer un nuevo punto de partida para el tratamiento del cáncer en particular. El estudio se ha publicado ahora en Cell Chemical Biology.
Las proteínas transportadoras, cuyo grupo más numeroso es la familia de los transportadores de solutos (SlC), son aquellas que se localizan mayoritariamente en la membrana celular y a través de las cuales se gestiona la captación y liberación de nutrientes como aminoácidos, azúcares y nucleótidos de una célula. Por tanto, también son responsables del metabolismo celular y desempeñan un papel esencial tanto en la salud como en la enfermedad. A pesar de su importante papel fisiológico y de que se consideran dianas terapéuticas atractivas, la mayoría de las SLC aún no se han investigado suficientemente desde el punto de vista farmacológico. Esto es precisamente en lo que están trabajando muchos científicos del grupo de investigación de Giulio Superti-Furga, Director Científico del Centro de Investigación en Medicina Molecular del CeMM y Catedrático de la Universidad Médica de Viena. Ahora han desarrollado un método para inhibir específicamente los transportadores centrales de lactato SLC16A1 y SLC16A3, asociados al cáncer y otras enfermedades.
El lactato, un producto final de la glucólisis, se conoce principalmente como un producto de desecho metabólico, pero también se utiliza como fuente de energía. Se ha demostrado que en muchos tejidos, las células altamente glucolíticas liberan lactato, que luego es absorbido por las células vecinas y utilizado como fuente de energía. Esto se ha observado, por ejemplo, en el músculo esquelético, en el cerebro, en las células testiculares o en el microambiente tumoral. El lactato es transportado predominantemente a través de la membrana celular por genes de la familia SLC16. De los cuatro transportadores de lactato más importantes, los genes SLC16A1 (MCT1) y SLC16A3 (MCT4) desempeñan un papel fundamental.
Giulio Superti-Furga, director del estudio, explica: "Sabemos desde hace más de un siglo que las células tumorales tienden a ser muy glucolíticas y que las concentraciones de lactato en los tumores pueden alcanzar niveles extremos. Pero sólo recientemente hemos empezado a comprender sus consecuencias. Por ejemplo, los altos niveles de lactato son responsables de la supresión de las células inmunitarias en los tumores o del desarrollo de resistencia a los tratamientos farmacológicos. Los transportadores de lactato desempeñan un papel clave en este sentido, especialmente SLC16A1 y SLC16A3, conocidos por ser los importadores y exportadores de lactato más importantes. Ambos transportadores se consideran dianas farmacológicas prometedoras".
El primer autor del estudio, Vojtech Dvorak, estudiante de doctorado en el laboratorio de Superti-Furga, añade: "Uno de los mayores obstáculos para el desarrollo de nuevos fármacos dirigidos a los SLC son las frecuentes redundancias funcionales entre los transportadores presentes en la mayoría de las células. Esto hace muy difícil encontrar los efectos de un posible fármaco candidato en un transportador concreto y lograr así la selectividad. En uno de nuestros estudios anteriores, descubrimos una letalidad sintética entre SLC16A1 y SLC16A3 que está presente en varios modelos celulares. Es decir, la célula normalmente tiene ambos transportadores, y si uno de ellos es inhibido por un fármaco o se pierde el gen de uno de ellos, el otro transportador puede compensarlo. Por ejemplo, si se pierde el gen SLC16A1, la célula depende de SLC16A3 para sobrevivir y viceversa. Nos dimos cuenta de que ahora podemos generar varias líneas celulares dependientes de transportadores de lactato individuales y utilizarlas para iniciar la búsqueda de fármacos altamente selectivos".
En el estudio, publicado en la revista Cell Chemical Biology, los científicos:in describen el desarrollo del sistema de ensayo, que denominan ensayo celular isogénico dependiente de Paralog, o PARADISO para abreviar, y que utilizan para desarrollar un agente químico altamente selectivo llamado slCeMM1 para SLC16A3. Superti-Furga concluye: "La falta de ensayos celulares específicos es un problema para muchas dianas farmacológicas prometedoras, no sólo para las SLC. La lógica del sistema de ensayo PARADISO es ser ampliamente aplicable y ayudar a identificar nuevas dianas terapéuticas."
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Alemán se puede encontrar aquí.
Publicación original
Vojtech Dvorak, Andrea Casiraghi, Claire Colas, Anna Koren, Tatjana Tomek, Fabian Offensperger, Andrea Rukavina, Gary Tin, Elisa Hahn, Sarah Dobner, Fabian Frommelt, Andras Boeszoermenyi, Viktoriia Bernada, J. Thomas Hannich, Gerhard F. Ecker, Georg E. Winter, Stefan Kubicek, Giulio Superti-Furga; “Paralog-dependent isogenic cell assay cascade generates highly selective SLC16A3 inhibitors”; Cell Chemical Biology, 2023.
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