Nuevo enfoque en la terapia del cáncer
Con un mecanismo de acción innovador para la inducción de la ferroptosis
Un equipo de investigadores dirigido por el Dr. Marcus Conrad, del Helmholtz de Múnich, descubrió un nuevo fármaco contra el cáncer, denominado icFSP1, que sensibiliza las células cancerosas a la ferroptosis.
FSP1 se condensa en verde inducido por icFSP1 rodeando un núcleo azul
Nature | ©Nakamura et al.
La ferroptosis se caracteriza por la destrucción oxidativa dependiente del hierro de las membranas celulares, contrarrestada por la proteína supresora de la ferroptosis-1 (FSP1), uno de los guardianes de la ferroptosis. Aunque la FSP1 se ha considerado una diana farmacológica atractiva para el tratamiento del cáncer, se carece de inhibidores de la FSP1 eficaces in vivo. Con este fin, el equipo evaluó cuidadosamente los resultados de un cribado de unos diez mil compuestos de moléculas pequeñas e identificó icFSP1 como un nuevo fármaco eficaz in vivo. Y lo que es más importante, el equipo descubrió el mecanismo de acción de icFSP1, que se basa en desencadenar la separación de fases de FSP1, un fenómeno físico en las células similar a la separación del aceite y el agua. De hecho, icFSP1 inhibió fuertemente el crecimiento tumoral in vivo con condensados diferenciados de FSP1 en el tejido tumoral, proponiendo así un nuevo concepto para combatir los tumores promoviendo la separación de fases de FSP1 y la ferroptosis. Los resultados se publican ahora en Nature.
icFSP1 es un inhibidor de FSP1 aplicable in vivo
La resistencia a la quimioterapia o a la metástasis es un importante problema clínico en el cáncer. En particular, durante la desdiferenciación o la reconfiguración metabólica, ciertas células cancerosas malignas adquieren una vulnerabilidad intrínseca a la ferroptosis. Por lo tanto, dirigirse a la ferroptosis ha demostrado ser muy prometedor como enfoque para la terapia del cáncer. En 2019, un equipo de investigadores en torno a Marcus Conrad, director del Instituto de Metabolismo y Muerte Celular de Helmholtz Múnich, ya había identificado el primer inhibidor específico de FSP1, conocido como iFSP1. "Sin embargo, este compuesto no es adecuado para su uso in vivo y presenta efectos no deseados a altas concentraciones", explicó Conrad. Para identificar inductores de ferroptosis activos in vivo dirigidos contra FSP1, el equipo realizó una campaña de cribado en células, seguida de estudios de validación DMPK ("metabolismo y farmacocinética de fármacos"). Estos esfuerzos condujeron finalmente a la identificación de icFSP1 como una nueva clase de compuestos que sensibilizan muchas células cancerosas humanas a la ferroptosis y atenúan el crecimiento tumoral in vivo.
icFSP1 desencadena la separación de fases de FSP1
Al investigar en detalle el mecanismo de acción (MdA) subyacente del icFSP1, el equipo demostró además que el icFSP1 no inhibe directamente la actividad enzimática del FSP1, sino que desencadena la relocalización subcelular del FSP1 en un proceso conocido como separación de fases. Estos resultados contrastan con el MoA del primer inhibidor de FSP1, iFSP1. Toshitaka Nakamura, autor principal del estudio, explica además que "las condensaciones de FSP1 inducidas por icFSP1 requieren componentes estructurales distintos y la miristoilación N-terminal", como se demostró utilizando proteínas FSP1 recombinantes, así como diferentes líneas celulares y muestras tumorales.
Gran avance: Vinculación de la ferroptosis y la separación de fases
La ferroptosis ha suscitado un interés abrumador en muchos campos, como el cáncer, las enfermedades neurodegenerativas y las lesiones por isquemia/reperfusión, de forma similar al proceso de separación de fases, un fenómeno físico fundamental que subyace a la transducción de señales y a la biología básica relacionada con múltiples enfermedades. Este estudio desentraña por primera vez un vínculo entre la ferroptosis y la separación de fases. "Nuestro estudio servirá, por tanto, como un buen modelo para el desarrollo ulterior de enfoques terapéuticos innovadores en ciertas enfermedades, incluido el cáncer, en las que la ferroptosis/separación de fases desempeña un papel importante", explica Conrad, ofreciendo una perspectiva prometedora para el futuro.
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