Una vía mejor para obtener benzociclobutenos, los codiciados componentes básicos de los fármacos
Químicos del Scripps Research idean un nuevo método basado en la activación C-H para la síntesis de BCBs
Químicos del Scripps Research han resuelto un antiguo problema en el campo de la química farmacéutica con un método relativamente sencillo y controlable para fabricar benzociclobutenos (BCB), una clase de compuestos reactivos muy apreciados como componentes básicos de moléculas farmacológicas, pero a los que ha sido relativamente difícil acceder.
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El nuevo método, descrito en un artículo publicado en Science el 12 de mayo, utiliza moléculas ligando de diseño con catalizadores de átomos de paladio para romper pares de enlaces C-H de tipo metileno adyacentes en ácidos carboxílicos relativamente baratos y abundantes. La ruptura de estos enlaces permite fabricar BCB con una facilidad sin precedentes mediante un proceso denominado cicloadición formal [2+2].
Los investigadores demostraron el nuevo método con síntesis relativamente sencillas de varios BCB presentes en medicinas tradicionales y en moléculas de fármacos experimentales y aprobados.
"Nuestro nuevo método sólo requiere una cadena alifática saturada y haluros de arilo como compañeros de acoplamiento para una cicloadición formal que da lugar a un anillo de cuatro miembros", afirma el autor principal del estudio, el doctor Jin-Quan Yu, catedrático de Química de Bristol Myers Squibb y profesor Frank y Bertha Hupp del Departamento de Química del Scripps Research. "En cambio, el método tradicional para fabricar BCB requiere más pasos y da lugar a una mezcla de productos difíciles de separar".
Los BCB tienen una estructura central única formada por un anillo relativamente rígido, tenso y reactivo de cuatro átomos de carbono fusionados a un anillo de benceno. Están presentes en algunos compuestos medicinales naturales y en el fármaco para la insuficiencia cardiaca ivabradina. En general, su propensión a la actividad biológica los convierte en componentes básicos potencialmente muy útiles para los fármacos. También son ingredientes clave en polímeros fotosensibles, polímeros dieléctricos y otros materiales avanzados.
Sin embargo, la síntesis de BCB ha sido todo un reto. Entre las limitaciones de los distintos métodos publicados se encuentra la incapacidad de controlar el orden en que se producen las reacciones individuales, de modo que los productos de reacción incluyen no sólo el producto deseado sino también otros no deseados. El nuevo método de Yu permite por primera vez este control, una propiedad denominada regioselectividad.
El año pasado, el laboratorio de Yu desarrolló un método para la funcionalización β- y γ-metileno C-H de ácidos alifáticos libres catalizada por paladio, para producir γ- y δ-lactonas estructuralmente diversas, también muy apreciadas como posibles componentes farmacéuticos. Inspirándose en ese método y utilizándolo como punto de partida, buscaron un enfoque similar para superar el reto de la síntesis regioselectiva de BCB.
Para el nuevo método, emplearon ligandos bidentados de amida-piridona con catalizadores de paladio para activar los enlaces C-H de dos unidades de metileno adyacentes en un ácido carboxílico.
"En presencia de un dihaloheteroareno, dos enlaces C-H y dos enlaces aril-halógeno se unen casi milagrosamente para formar un andamio BCB bicíclico", explica Yu. "La regioselectividad se consigue mediante la diferenciación entre los sitios de yoduro y bromuro de arilo".
Los químicos demostraron que el método puede utilizarse con una amplia gama de ácidos alifáticos cíclicos y acíclicos para generar diversos BCB y hetero-BCB, un sueño hecho realidad para muchos químicos farmacéuticos.
"La capacidad de utilizar directamente como sustratos ácidos acíclicos y cíclicos abundantes y estructuralmente variados, sin prefuncionalización, amplía sustancialmente el acceso de los químicos a diversos andamiajes de BCB, incluidos los BCB heterocíclicos que pueden ser muy útiles en moléculas de fármacos", afirma Yu.
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