La descomposición alternativa de la glucosa garantiza la supervivencia de las células cancerosas
Cómo desafían las células cancerosas el estrés oxidativo
El estrés oxidativo inactiva con especial facilidad y eficacia una enzima clave en el metabolismo del azúcar. Científicos del Centro Alemán de Investigaciones Oncológicas (Deutsches Krebsforschungszentrum, DKFZ) han demostrado ahora que, con esta oxidación, las células cambian a una vía alternativa de descomposición del azúcar y pueden escapar así al estrés oxidativo. Las células cancerosas en particular se benefician de este mecanismo, que también puede protegerlas de daños relacionados con la terapia.
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Una de las enzimas centrales en la descomposición de azúcares, la GAPDH (gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa), tiene una característica especial: el peróxido de hidrógeno (H2O2) la oxida de forma inusualmente rápida y eficaz y la inactiva en el proceso. Esto provoca la interrupción de la descomposición de la glucosa en las células, que proporciona energía.
"En las células de levadura, ya hemos demostrado que la inactivación oxidativa de GAPDH redirige la descomposición del azúcar a una vía metabólica alternativa, lo que garantiza que las levaduras puedan tolerar mejor el estrés oxidativo. Ahora hemos investigado si esto también es aplicable a las células de mamíferos", explica Tobias Dick, del Centro Alemán de Investigación Oncológica (DKFZ).
Como requisito previo para este análisis funcional, los investigadores utilizaron un mutante de GAPDH resistente a la oxidación, pero que por lo demás desempeña su función en la descomposición de azúcares con total normalidad. Utilizando las tijeras genéticas CRISPR-Cas, sustituyeron la GAPDH normal por el mutante resistente a la oxidación, tanto en líneas celulares como en ratones.
Con este método, el equipo demostró que la oxidación de la GAPDH también permite a las células de mamífero pasar de la descomposición de azúcares, que proporciona energía, a la denominada vía de las pentosas fosfato. Esta vía metabólica no proporciona energía a la célula, pero sí las moléculas reductoras NADPH, que pueden neutralizar los oxidantes nocivos.
Las células tumorales, en particular, están expuestas a un mayor estrés oxidativo en muchas fases de su desarrollo. Esto ocurre, por ejemplo, cuando fluctúa el suministro de nutrientes o cuando las células individuales se desprenden de la masa tumoral y entran en el torrente sanguíneo. ¿Cómo hacen frente las células cancerosas a una GAPDH resistente a la oxidación?
Las células cancerosas con mutación de GAPDH trasplantadas a ratones crecieron hasta convertirse en tumores de forma significativamente más lenta que las células cancerosas con GAPDH normal. Las células cancerosas mutantes mostraron un mayor estrés oxidativo y murieron con más frecuencia. En realidad, esto se debió a su incapacidad para activar la vía de las pentosas fosfato, como demostró una medición de metabolitos en el tumor.
Como era de esperar, cuando el equipo trató a los ratones portadores de tumores con quimioterapia y radioterapia, que aumentan aún más el estrés oxidativo en las células tumorales, se produjo un efecto sinérgico, lo que significa que la terapia tuvo un efecto significativamente mayor en las células cancerosas con mutación de GAPDH.
"El estrés oxidativo es una de las barreras más importantes para la proliferación y propagación de las células tumorales en el organismo. Por ello, las células cancerosas dependen especialmente de estrategias para hacer frente a esta situación", explica Tobias Dick. "Al parecer, una de estas estrategias es la oxidación de GAPDH, que potencia la vía de las pentosas fosfato y protege así a las células del daño oxidativo con NADPH. Con esta protección oxidativa de acción rápida, las células cancerosas pueden ganar un tiempo valioso hasta que surtan efecto otros mecanismos de adaptación más lentos."
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
Publicación original
Deepti Talwar, Colin G. Miller, Justus Grossman, Lukasz Szyrwiel, Torsten Schwecke, Vadim Demichev, Ana-Matea Mikecin-Drazic, Anand Mayakonda, Pavlo Lutsik, Carmen Veith, Michael D. Milsom, Karin Müller-Decker, Michael Mülleder, Markus Ralser & Tobias P. Dick: The GAPDH redox switch safeguards reductive capacity and enables survival of stressed tumour cells. Nature Metabolism 2023.
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