La vacuna nasal contra la COVID-19 supera las primeras pruebas

Los coronavirus se propagan principalmente por el aire. Cuando las personas infectadas hablan, tosen, estornudan o ríen, expulsan gotitas de saliva que contienen el virus. Otras personas respiran estos patógenos en el aire y se infectan. Un equipo de investigadores de Berlín decidió intentar combatir el virus causante de la COVID-19 allí donde primero se instala: las membranas mucosas de la nariz, la boca, la garganta y los pulmones. Para ello, los científicos desarrollaron una vacuna viva atenuada contra el SARS-CoV-2 que se administra por vía nasal. En el último número de la revista "Nature Microbiology", el equipo interdisciplinar describe cómo esta vacuna viva atenuada confiere mejor inmunidad en hámsters que las vacunas inyectadas en el músculo.

Ya en otoño del año pasado se aprobó el uso de dos fórmulas de vacunación nasal en India y China. Contienen adenovirus modificados -que suelen causar enfermedades respiratorias o gastrointestinales- que se autoatenúan, es decir, que se replican mal o dejan de replicarse del todo, por lo que nunca desencadenan la enfermedad. Actualmente se están desarrollando y probando otras vacunas nasales vivas en todo el mundo.

Protección en el lugar de la infección

Las ventajas de una vacuna nasal van mucho más allá de ofrecer una alternativa a las personas con miedo a las agujas. Cuando se inyecta una vacuna, ésta infunde inmunidad principalmente en la sangre y en todo el organismo. Sin embargo, esto significa que el sistema inmunitario sólo detecta y combate los coronavirus relativamente tarde en una infección, ya que entran en el cuerpo a través de las membranas mucosas del tracto respiratorio superior. "Es aquí, por tanto, donde necesitamos inmunidad local si queremos interceptar un virus respiratorio en una fase temprana", explica el coúltimo autor del estudio, el Dr. Jakob Trimpert, veterinario y jefe de grupo de investigación en el Instituto de Virología de la Universidad Libre de Berlín.

"Las vacunas nasales son mucho más eficaces en este sentido que las inyectadas, que no llegan a las mucosas o lo hacen con dificultad", subraya el Dr. Emanuel Wyler, otro de los coautores. Lleva investigando la COVID-19 desde el inicio de la pandemia como parte del Laboratorio de Biología del ARN y Regulación Posttranscripcional, que dirige el profesor Markus Landthaler en el Instituto de Biología de Sistemas Médicos de Berlín del Centro Max Delbrück (MDC-BIMSB).

En un escenario ideal, una vacuna intranasal viva estimula la formación del anticuerpo inmunoglobulina A (IgA) directamente in situ, evitando así que se produzca la infección en primer lugar. La IgA es la inmunoglobina más común en las mucosas de las vías respiratorias. Es capaz de neutralizar los agentes patógenos uniéndose a ellos e impidiendo que infecten las células de las vías respiratorias. Al mismo tiempo, la vacuna estimula respuestas inmunitarias sistémicas que ayudan a proporcionar una protección general eficaz frente a la infección.

"Los linfocitos T de memoria que residen en el tejido pulmonar desempeñan una función de utilidad similar a la de los anticuerpos en la mucosa", explica la Dra. Geraldine Nouailles, inmunóloga y jefa de grupo de investigación del Departamento de Neumología, Medicina Respiratoria y Medicina Intensiva de Charité. "Estos glóbulos blancos permanecen en el tejido afectado mucho tiempo después de que haya pasado una infección y recuerdan los patógenos que han encontrado antes. Gracias a su ubicación en los pulmones, pueden responder rápidamente a los virus que entran por las vías respiratorias." El co-primer autor llama la atención sobre una de las observaciones que el equipo realizó durante su estudio: "Pudimos demostrar que una vacunación intranasal previa provoca una mayor reactivación de estas células de memoria locales en caso de una infección posterior por SARS-CoV-2". Ni que decir tiene que este resultado nos complació especialmente".

La inmunidad local impide la infección viral

Los científicos probaron la eficacia de la recién desarrollada vacuna intranasal COVID-19 en modelos de hámster que habían sido creados por Trimpert y su equipo de la Universidad Libre de Berlín al principio de la pandemia. Estos roedores son actualmente los organismos modelo no transgénicos más importantes para la investigación del nuevo coronavirus, ya que pueden infectarse con las mismas variantes del virus que los humanos y desarrollar síntomas similares. Comprobaron que, tras dos dosis de la vacuna, el virus ya no podía replicarse en el organismo modelo. "Observamos una fuerte activación de la memoria inmunológica, y las membranas mucosas estaban muy bien protegidas por la alta concentración de anticuerpos", explica Trimpert. Por tanto, la vacuna también podría reducir significativamente la transmisibilidad del virus.

Además, los científicos compararon la eficacia de la vacuna viva atenuada con la de las vacunas inyectadas en el músculo. Para ello, vacunaron a los hámsters dos veces con la vacuna viva, una con la de ARNm y otra con la viva, o dos con una vacuna basada en ARNm o adenovirus. A continuación, tras infectar a los hámsters con SARS-CoV-2, utilizaron muestras de tejido de la mucosa nasal y los pulmones para ver con qué intensidad seguía atacando el virus a las células de la mucosa. También determinaron el alcance de la respuesta inflamatoria mediante secuenciación unicelular.

"La vacuna viva atenuada funcionó mejor que las otras vacunas en todos los parámetros", resume Wyler. Esto se debe probablemente a que la vacuna administrada por vía nasal genera inmunidad directamente en el lugar de entrada del virus. Además, la vacuna viva contiene todos los componentes del virus, no sólo la proteína spike, como ocurre con las vacunas de ARNm. Si bien es cierto que la espiga es el antígeno más importante del virus, el sistema inmunitario también puede reconocer el virus a partir de unas 20 proteínas más.

Mejor que las vacunas convencionales

La mejor protección contra el SRAS-CoV-2 la proporcionó la doble vacunación nasal, seguida de la combinación de una inyección muscular de la vacuna de ARNm y la posterior administración nasal de la vacuna viva atenuada. "Esto significa que la vacuna viva podría ser especialmente interesante como refuerzo", afirma la coautora del estudio Julia Adler, veterinaria y estudiante de doctorado en el Instituto de Virología de la Universidad Libre de Berlín.

El principio de las vacunas vivas atenuadas es antiguo y ya se utiliza, por ejemplo, en las vacunas contra el sarampión y la rubéola. Pero en el pasado, los científicos generaban la atenuación por azar, a veces esperando años a que evolucionaran las mutaciones que producían un virus atenuado. Los investigadores berlineses, en cambio, fueron capaces de alterar específicamente el código genético de los coronavirus. "Queríamos impedir que los virus atenuados mutaran de nuevo en una variante más agresiva", explica el Dr. Dusan Kunec, científico del Instituto de Virología de la Universidad Libre de Berlín y otro de los coautores del estudio. "Esto hace que nuestra vacuna viva sea totalmente segura y significa que puede adaptarse a nuevas variantes del virus", subraya Kunec, que desempeñó un papel decisivo en el desarrollo de la vacuna.

El siguiente paso son las pruebas de seguridad: Los investigadores colaboran con RocketVax AG, una empresa suiza de nueva creación con sede en Basilea. Esta empresa biotecnológica está desarrollando la vacuna viva atenuada contra el SRAS-CoV-2 y preparando un ensayo clínico de fase 1 en humanos. "Estamos encantados de estar a la vanguardia del desarrollo y la fabricación de la vacuna viva atenuada contra el SRAS-CoV-2 en forma de aerosol nasal en RocketVax. Nuestro objetivo es aumentar rápidamente la producción y avanzar en el desarrollo clínico hacia el acceso al mercado para proporcionar protección contra los síntomas post-COVID para todos. Vemos un gran potencial en el mercado de las vacunas nasales estacionales", afirma el Dr. Vladimir Cmiljanovic, Director General de RocketVax.

El futuro mostrará qué vacuna nasal proporcionará finalmente una mejor protección". Los fabricantes de las vacunas nasales contra el adenovirus desarrolladas en India y China aún no han solicitado su aprobación en Europa. Pero una cosa está clara para los científicos: como se administran en forma de aerosoles o gotas nasales, las vacunas nasales son una buena opción para su uso en lugares con acceso limitado a personal médico capacitado. Además, son baratas de producir y fáciles de almacenar y transportar. Por último, pero no por ello menos importante, se ha demostrado que las vacunas vivas atenuadas como ésta proporcionan protección cruzada frente a cepas víricas afines y, por tanto, presumiblemente también frente a futuras variantes del SRAS-CoV-2.