Las células inmunitarias tienen un mecanismo de reserva
Si la enzima TBK1 sufre una mutación, aumenta la susceptibilidad a las infecciones víricas - a menos que falte
La enzima TBK1 es un componente importante del sistema inmunitario innato que desempeña un papel crítico en la defensa contra los virus. Tras la pérdida inducida por mutación de la función de TBK1, los pacientes muestran una mayor susceptibilidad a las infecciones víricas. Sorprendentemente, si TBK1 no se expresa en absoluto, no se observa este efecto clínico. El mecanismo que subyace a esta supuesta discrepancia ha sido dilucidado ahora por investigadores dirigidos por el Prof. Martin Schlee, del Hospital Universitario de Bonn y el Cluster de Excelencia ImmunoSensation2 de la Universidad de Bonn. El estudio se ha publicado en la revista Frontiers in Immunology.
Imagen simbólica
Computer-generated image
En el cuerpo humano, las partículas víricas son reconocidas por los llamados receptores de reconocimiento de patrones (PRR) situados dentro de la célula o en la superficie celular. Tras su activación, se inicia una cascada de señales que, en última instancia, da lugar a la producción y liberación de moléculas señalizadoras como interferones y citocinas. Estas moléculas mensajeras alertan a las células inmunitarias vecinas y señalan la infección vírica, induciendo una reacción inmunitaria.
Parte de esta cascada de señalización es la quinasa 1 de unión a TANK (TBK1). Si los PRR detectan partículas víricas, se activa la TBK1. A su vez, la TBK1 activa dos factores de transcripción que se desplazan al núcleo, donde inducen la transcripción de genes de interferón y citoquinas.
Susceptibilidad a las infecciones víricas
Las mutaciones puntuales en el gen TBK1 pueden inducir una pérdida de función de TBK1. En los seres humanos, esto se manifiesta en una susceptibilidad clínica a las infecciones víricas. Sorprendentemente, este efecto no se observa si TBK1 no se expresa y falta por completo en la célula. "Sorprendentemente, la ausencia total de expresión de TBK1 en humanos no se asocia a una respuesta antiviral reducida", afirma el Prof. Martin Schlee, del Instituto de Química Clínica y Farmacología Clínica del Hospital Universitario de Bonn. Hasta ahora, no estaba claro por qué una pérdida completa de la expresión de TBK1 se tolera mejor en términos de inmunocompetencia que una mutación de TBK1 que afecte a la función de la quinasa.
Ahora, los investigadores de Bonn han podido dar una explicación a estas observaciones hasta ahora inexplicables. "Una segunda enzima muy similar a la TBK1 desempeña un papel importante: la quinasa IkB épsilon, o IKKepsilon para abreviar", explica la Dra. Julia Wegner, primera autora del estudio. Al igual que la TBK1, la IKKepsilon actúa corriente abajo de los PRR y controla la expresión de los interferones. Las dos proteínas también tienen una estructura muy similar, con más de un 60 por ciento de homología de secuencia. Un hallazgo novedoso es que TBK1 tiene un efecto directo sobre IKKepsilon. "En células mieloides, pudimos demostrar que TBK1 regula la expresión de la quinasa relacionada IKKepsilon", añade el Dr. Wegner.
Sin medias tintas
TBK1 reduce la estabilidad de IKKepsilon. Este proceso es independiente de la función enzimática de la proteína. "Por consiguiente, la TBK1 que no es funcional debido a una mutación puntual sigue siendo capaz de desestabilizar IKKepsilon", explica el Prof. Gunther Hartmann, director del Instituto de Química Clínica y Farmacología Clínica y portavoz del Clúster de Excelencia ImmunoSensation2. "Esto conduce a una degradación continua de la quinasa IKKepsilon en las células inmunitarias humanas".
Por tanto, la pérdida de expresión de TBK1 conduce a un aumento de la abundancia de IKKepsilon. Este mecanismo garantiza que pueda producirse una respuesta inmunitaria antivírica a pesar de la ausencia de TBK1. Por otro lado, la pérdida de función de TBK1 inducida por mutaciones puntuales no impide la desestabilización y degradación de IKKepsilon, por lo que, en última instancia, ambos factores no están disponibles para la defensa viral. El resultado es una mayor susceptibilidad a las infecciones víricas.
Armas de un virus
En un organismo sano, el aumento de IKKepsilon puede compensar la pérdida de TBK1. Esto adquiere especial importancia cuando los virus buscan específicamente eliminar las propias defensas del organismo. El virus del herpes simple 1 (VHS-1), el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y el coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo 2 (SARS-CoV-2) son capaces de inducir específicamente la degradación de TBK1. Asimismo, varias especies bacterianas son capaces de provocar la degradación de TBK1. "Nuestros datos demuestran claramente que las células inmunitarias humanas disponen de un importante mecanismo de reserva", explica el Dr. Wegner. "Son capaces de mantener una respuesta antivírica eficaz incluso cuando se produce la degradación de TBK1 inducida por patógenos. Además, el mecanismo también surte efecto en caso de pérdida genética de TBK1".
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
Publicación original
Más noticias del departamento ciencias
Reciba la industria de las ciencias biológicas en su bandeja de entrada
No se pierda nada a partir de ahora: Nuestro boletín electrónico de biotecnología, productos farmacéuticos y ciencias de la vida le pone al día todos los martes y jueves. Las últimas noticias del sector, los productos más destacados y las innovaciones, de forma compacta y fácil de entender en su bandeja de entrada. Investigado por nosotros para que usted no tenga que hacerlo.
