Las bacterias del suelo como biocatalizadores
Los investigadores han aclarado la estructura molecular de una clase de enzima, lo que les permite utilizar bacterias para producir profármacos
Investigadores de Bochum y Leipzig han utilizado con éxito una bacteria del suelo para producir específicamente profármacos. La clave de este paso fue un conocimiento detallado de la metabolización del indol. El compuesto natural se activa primero en los microorganismos. Para ello necesitan una monooxigenasa, cuya estructura molecular se ha aclarado por primera vez. Los hallazgos abren posibilidades para la biocatálisis de diversos principios activos farmacéuticos. Los dos equipos dirigidos por el profesor Dirk Tischler, de la Universidad del Ruhr de Bochum, y el profesor Norbert Sträter, de la Universidad de Leipzig, informan en la revista "Angewandte Chemie International Edition" el 10 de febrero de 2023.
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Oler el indol en los campos de colza
El indol es un compuesto natural cuyo olor típico es conocido por mucha gente en los campos de colza. Varios microorganismos metabolizan este compuesto, pero primero hay que activarlo, lo que tiene lugar con la ayuda de lo que se conoce como indol monooxigenasa. La enzima puede unirse al oxígeno molecular atmosférico con la participación de un cofactor y puede utilizarse para la epoxidación selectiva del indol. Así se crea un epóxido altamente reactivo que puede introducirse en el metabolismo. "Lo que hace especial a esta clase de monooxigenasas es que hasta ahora no había sido posible desentrañar su estructura molecular en combinación con sustrato y cofactor", afirma Dirk Tischler. "¡Por fin lo hemos conseguido!".
Esto abre la posibilidad de utilizar estas monooxigenasas para una biocatálisis más sostenible de principios activos farmacéuticos, ya que las indol monooxigenasas y las estireno monooxigenasas forman un subgrupo de lo que se conoce como flavoproteínas monooxigenasas, que pueden oxigenar dobles enlaces o átomos de azufre de forma muy selectiva. Los investigadores hablan de epoxidación y sulfoxidación. Dependiendo del sustrato, ambos tipos de enzimas también pueden catalizar lo que se conoce como reacciones quirales, durante las cuales sólo se crea el producto deseado sin ningún subproducto no deseado. "Esto es particularmente esencial durante la fabricación de ingredientes farmacéuticos activos, ya que las moléculas y sus gemelos no deseados pueden tener efectos muy diferentes", explica Dirk Tischler. Como no se crean subproductos y las reacciones tienen lugar en condiciones suaves, la biocatálisis se considera especialmente sostenible.
Un cambio genético produce un biocatalizador eficaz
Los investigadores también pudieron aplicar los conocimientos sobre la epoxidación del indol a otros compuestos, como el indeno. Este último es estructuralmente muy similar al indol. "Si se puede epoxidar indeno de forma selectiva, se abre la vía a la producción de un ingrediente activo contra la proteasa del VIH", afirma Tischler. "Sin embargo, hasta ahora carecíamos de los detalles estructurales y mecánicos para conseguir que una indol monooxigenasa catalizara eficazmente esta reacción".
En el trabajo actual, el equipo de investigación consiguió desentrañar la estructura de la subunidad epoxidasa IndA1 de la bacteria del suelo Variovorax paradoxus EPS y aumentar drásticamente la eficacia de la epoxidación con cambios genéticos específicos. La proteína de tipo salvaje sólo producía un 35% de óxido de indeno puro, mientras que la mutante genera más de un 99% de pureza. El óxido de indeno 1S,2R así producido puede utilizarse como precursor de un inhibidor de la proteasa del VIH. "Esto demuestra la importancia de la comprensión molecular de las estructuras proteicas para la biocatálisis y también las posibilidades de la evolución dirigida para la investigación aplicada", resume Dirk Tischler.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
Publicación original
Julia Kratky, Daniel Eggerichs, Thomas Heine, Sarah Hofmann, Philipp Sowa, Renato H. Weiße, Dirk Tischler, Norbert Sträter: Structural and mechanistical studies on substrate and stereo selectivity of the indole monooxygenase VpIndA1: New avenues for biocatalytic epoxidations and sulfoxidations, in: Angewandte Chemie International Edition, 2023
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