Comprender mejor el funcionamiento de la barrera hematoencefálica

Modelo realista desarrollado: Empresa farmacéutica ya interesada

21.02.2023 - Suiza

Hasta ahora, el uso de modelos para investigar la barrera que separa el sistema circulatorio del nervioso ha resultado limitado o extremadamente complicado. Investigadores de la ETH de Zúrich han desarrollado un modelo más realista que también puede utilizarse para explorar mejor nuevos tratamientos contra los tumores cerebrales.

Mario Modena es postdoctorando en el Laboratorio de Bioingeniería de la ETH de Zúrich. Si tuviera que explicar a un niño de 11 años sus investigaciones sobre la barrera hematoencefálica, la pared que protege nuestro sistema nervioso central de las sustancias nocivas presentes en el torrente sanguíneo, le diría: "Esta pared es importante, porque impide que los malos entren en el cerebro". Si el cerebro está dañado o enfermo, dice, pueden aparecer agujeros en la pared. A veces, esos agujeros pueden ser útiles, por ejemplo, para suministrar al cerebro medicamentos que necesita con urgencia. "Así que lo que intentamos comprender es cómo mantener esta pared, atravesarla y repararla de nuevo".

Esta pared también es importante desde el punto de vista médico, porque muchas enfermedades del sistema nervioso central están relacionadas con una lesión de la barrera hematoencefálica. Para descubrir cómo funciona esta barrera, los científicos suelen realizar experimentos con animales vivos. Además de que estos experimentos son relativamente caros, las células animales pueden proporcionar sólo una parte de la imagen de lo que ocurre en un cuerpo humano. Además, hay algunos críticos que cuestionan la validez básica de la experimentación con animales. Una alternativa es basar los experimentos en células humanas cultivadas en el laboratorio.

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Se pasa por alto la comunicación célula-célula

El problema de muchos modelos in vitro es que recrean la barrera hematoencefálica de forma relativamente simplificada utilizando células de la pared de los vasos sanguíneos (células endoteliales). Este enfoque no representa la compleja estructura del sistema humano y no tiene en cuenta, por ejemplo, la comunicación entre los distintos tipos de células. Además, muchos de estos modelos son estáticos. En otras palabras, las células flotan en una suspensión que no se mueve, lo que implica que no se tiene en cuenta el flujo de fluidos o el esfuerzo cortante al que están expuestas las células en el organismo.

También existen modelos dinámicos in vitro que simulan las condiciones de flujo en el cuerpo, pero el inconveniente es que las bombas que requieren complican bastante el montaje experimental. A todos estos retos hay que añadir el problema de la medición: es casi imposible tomar imágenes de alta resolución de los cambios estructurales de la barrera hematoencefálica en tiempo real y medir al mismo tiempo la resistencia eléctrica de la barrera, que reflejan su compacidad y estanqueidad.

Matar varios pájaros de un tiro

Si cada uno de estos retos fuera un pájaro, la plataforma de Modena sería la proverbial piedra que los mata a todos. A las órdenes de Andreas Hierlemann, Modena y sus colegas dedicaron tres años y medio a desarrollar el modelo 3D de barrera hematoencefálica microfluídica abierta.

Para recrear la barrera, el equipo de investigación tomó los tipos celulares que componen naturalmente la barrera hematoencefálica -células endoteliales microvasculares, astrocitos humanos y pericitos humanos- y los combinó en una única plataforma. "Esta estrategia nos permitió reproducir casi por completo la estructura celular tridimensional del cuerpo humano", explica Modena. "Pero lo realmente excepcional es que podemos medir la permeabilidad de la barrera y, al mismo tiempo, cartografiar los cambios morfológicos de la barrera mediante microscopía de alta resolución con lapso de tiempo". Para facilitar este doble acto, los investigadores depositaron electrodos totalmente transparentes en cubreobjetos de vidrio a ambos lados de la barrera para medir su permeabilidad, que se refleja en la resistencia eléctrica a través de la barrera celular. Los electrodos transparentes ofrecen una ventaja decisiva sobre otros tipos de electrodos, que incluyen películas metálicas o estructuras de alambre que pueden interferir con la detección óptica y la microscopía de alta resolución.

"Sin aumentar la complejidad"

Para imitar la forma en que fluye el fluido en el cuerpo, los investigadores realizaron la plataforma microfluídica con depósitos de fluido en ambos extremos sobre una especie de balancín. La gravedad desencadenaba el flujo, que a su vez generaba una fuerza de cizallamiento sobre las células. Hierlemann explica las ventajas de esta configuración: "Como no utilizamos bombas, podemos experimentar con varios sistemas modelo a la vez, por ejemplo en una incubadora, sin aumentar la complejidad del montaje".

En un estudio publicado recientemente en la revista Advanced Science, los investigadores presentaron y probaron su nuevo modelo de barrera hematoencefálica in vitro. Sometieron la barrera a una privación de oxígeno y glucosa, como ocurre cuando alguien sufre un ictus. "Estos experimentos nos permitieron provocar cambios rápidos en la barrera y demostrar el potencial de la plataforma", afirma Modena.

Una empresa farmacéutica ya muestra su interés

Con este estudio, Modena y sus colegas no sólo demostraron que su nueva plataforma es adecuada para realizar mediciones. También descubrieron que la resistencia eléctrica de la barrera disminuye incluso antes de que sufra cambios morfológicos que la hagan más permeable. "Este hallazgo podría ser relevante para futuras investigaciones", afirma Modena. El equipo también observó que en los experimentos de control realizados con un modelo estático in vitro, la barrera era más permeable que en la nueva configuración dinámica. "Está claro que la fuerza de cizallamiento, generada por el flujo impulsado por la gravedad, favorece la formación de una capa de barrera más densa, lo que confirma la importancia del flujo para los modelos in vitro representativos", afirma Modena.

Modena y Hierlemann creen que su modelo facilitará la detección de las moléculas que estabilizan la barrera, así como el descubrimiento de compuestos y métodos adecuados para atravesarla, lo que sería útil en el tratamiento de tumores cerebrales. Pero Hierlemann señala que el modelo también podría cambiar el curso de futuras investigaciones in vitro: "La ventaja de nuestra plataforma es que es muy fácil de adaptar a otros modelos de células endoteliales, donde una combinación de mediciones de la estanqueidad de la barrera y microscopía de alta resolución podría allanar el camino a nuevas investigaciones." La industria ha manifestado su interés por el nuevo modelo. Una empresa farmacéutica ya está en contacto con los investigadores.

Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.