Nueva forma de identificar patógenos aún desconocidos

Compromisos evolutivos: Equilibrio entre los riesgos genéticos de enfermedad y la protección frente a patógenos

02.02.2023 - Alemania

Ciertos genes pueden existir en variantes diferentes, funcionalmente divergentes, en los individuos de una especie. Si dan lugar a diferencias claras, por ejemplo en un fenotipo o en la susceptibilidad a una enfermedad, esto se conoce en biología como polimorfismo. Ejemplos típicos son una serie de genes cuyas variantes son responsables de la expresión de diferentes grupos sanguíneos. Curiosamente, estos genes polimórficos pueden ser relevantes para los grupos sanguíneos y las enfermedades al mismo tiempo. Un equipo de investigadores de la Universidad de Kiel y del Instituto Max Planck de Biología Evolutiva (MPI-EB) dirigido por el profesor John Baines ha utilizado ahora ratones como ejemplo para investigar uno de estos genes polimórficos, denominado B4galnt2, que en el animal individual puede afectar a los vasos sanguíneos y/o a las células intestinales.

En este nuevo estudio, los investigadores de la Sección de Medicina Evolutiva de la Universidad de Kiel y del MPI-EB pudieron demostrar que, dependiendo de la variante, el gen puede causar no sólo un trastorno de la coagulación sanguínea, sino también una mejor inmunidad a las infecciones bacterianas. Los investigadores, que trabajan en el Centro de Investigación Colaborativa (CRC) 1182 "Origen y función de los metaorganismos" y en el Clúster de Excelencia "Medicina de precisión en la inflamación crónica" (PMI), lograron demostrar la implicación de una variante individual de B4galnt2 en la defensa frente a patógenos mediante la identificación de una bacteria hasta ahora desconocida del género Morganella. Este grupo de microorganismos puede causar infecciones problemáticas en humanos, especialmente en hospitales y centros asistenciales. En un análisis denominado patometagenómico, los investigadores demostraron que la prevalencia de esta bacteria relevante para la inflamación está fuertemente restringida en ratones con el genotipo B4galnt2 que afecta a los vasos sanguíneos. De este modo, lograron dilucidar una compensación evolutiva ejemplar entre el riesgo de enfermedad genética y la ventaja evolutiva de resistencia a patógenos que obtienen los ratones al conservar el polimorfismo en este gen. Los investigadores acaban de publicar sus resultados en la revista científica Gut Microbes.

Equilibrio evolutivo

A lo largo de la evolución, ciertas variantes genéticas importantes para la defensa inmunitaria se ven favorecidas por la presión selectiva de las enfermedades infecciosas, por lo que se mantienen las variantes correspondientes. Sin embargo, el mantenimiento de estos genes está a menudo ligado a las llamadas compensaciones evolutivas: Se sabe, por ejemplo, que los ratones han conservado formas alternativas (es decir, alelos) del gen B4galnt2 relacionado con el grupo sanguíneo durante casi tres millones de años, a pesar de que causa un fenotipo de tiempo de hemorragia similar al de la enfermedad de von Willebrand en humanos, que provoca hemorragias prolongadas tras una lesión. "El mantenimiento de una variante genética de este tipo debe asociarse a una fuerte ventaja selectiva en otros contextos, hasta ahora desconocidos", explica el biólogo evolutivo Baines. "Los recientes avances en la comprensión científica del sistema de coagulación de la sangre sugieren ahora que la variación genética también puede estar implicada en la inmunidad innata y la defensa frente a patógenos, por lo que buscamos una posible ventaja del gen B4galnt2 en este ámbito", prosigue Baines.

El análisis patometagenómico muestra vínculos entre la variación genética y la protección frente a patógenos

Para investigar el papel de la variación en B4galnt2 en la posible inmunidad frente a patógenos, el equipo de investigación de Kiel optó por un nuevo enfoque, denominado patometagenómico: Los investigadores examinaron primero el tejido intestinal de los animales en busca de signos de inflamación. En el siguiente paso, identificaron los microorganismos presentes en el intestino de los animales mediante secuenciación del genoma para detectar correlaciones entre la composición del microbioma y los signos de inflamación. "En principio, la composición general de la microbiota no parece desempeñar un papel significativo. Sin embargo, se descubrió que especies bacterianas individuales eran desproporcionadamente activas en presencia de inflamación y de genotipos particulares en B4galnt2", resume Baines.

Los investigadores pudieron reducir esta observación a una subespecie bacteriana del género Morganella desconocida hasta entonces: Los animales con el alelo relevante para los vasos sanguíneos y el riesgo asociado para la coagulación de la sangre mostraron menos signos de inflamación, y la bacteria estuvo casi ausente. En ratones que expresan B4galnt2 en el tracto gastrointestinal, sin embargo, es claramente detectable; la presencia de inflamación aquí indica su' patogenicidad. "Aunque estos animales no presentan el riesgo del fenotipo hemorrágico, la expresión de B4galnt2 en la mucosa intestinal puede verse favorecida por agentes patógenos. En el caso de nuestro análisis, es la Morganella la que provoca la inflamación", afirma Baines.

Novedosa forma de identificar patógenos aún desconocidos

Para validar sus hallazgos en ratones salvajes, los investigadores de Kiel colaboraron con el grupo del profesor Guntram Grassl, microbiólogo médico de la Facultad de Medicina de Hannover. A continuación, los investigadores validaron estos hallazgos derivados de animales salvajes con experimentos de infección utilizando ratones en el laboratorio que diferían únicamente en función de los alelos presentes en el gen B4galnt2. Cuando estos animales fueron inoculados con la bacteria, mostraron los mismos signos de enfermedad que los animales salvajes. "Esto nos proporciona pruebas experimentales de que el gen B4galnt2 desempeña un papel importante en la susceptibilidad a las infecciones bacterianas en la naturaleza. Esto nos permitió validar que nuestro novedoso enfoque patometagenómico es, en principio, adecuado para identificar patógenos aún desconocidos en animales salvajes y, por tanto, para vigilar los posibles riesgos de tales patógenos zoonóticos para los humanos", afirma Grassl.

Con el trabajo que ahora se presenta, el equipo de investigación de Kiel también ha podido aportar más pruebas a favor de la antigua hipótesis sobre los orígenes evolutivos de los sistemas de grupos sanguíneos en general: "Un importante pionero de la biología evolutiva, el genetista británico J. B. S. Haldane, previó ya a mediados del siglo XX que los grupos sanguíneos y la resistencia a patógenos podían estar relacionados entre sí. Con la investigación de los genes relacionados con los grupos sanguíneos, que son un objetivo especialmente común de la selección natural, se describieron numerosos ejemplos de ello más recientemente", afirma Baines. "Sin embargo, rara vez se exploran en detalle la naturaleza y el alcance de las compensaciones evolutivas implicadas. Con la ayuda de nuestro análisis patometagenómico, conseguimos vincular la resistencia a los patógenos a un gen relacionado con el grupo sanguíneo, apoyando así experimentalmente la hipótesis de Haldane", prosigue Baines.

Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.

Publicación original

Marie Vallier, Abdulhadi Suwandi, Katrin Ehrhardt, Meriem Belheouane, David Berry, Aleksa Čepić, Alibek Galeev, Jill M. Johnsen, Guntram A. Grassl and John F. Baines (2023): Pathometagenomics reveals susceptibility to intestinal infection by Morganella to be mediated by the blood group-related B4galnt2 gene in wild mice. Gut Microbes; First published: 22. January 2023

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