Desarmar a los patógenos: Nuevos fármacos para combatir las infecciones crónicas
Los investigadores utilizan la comunicación bacteriana como diana para nuevos fármacos
El patógeno Pseudomonas aeruginosa es la causa de un gran número de infecciones graves y supone una carga especial para los pacientes inmunodeprimidos. La creciente propagación de la resistencia a los antimicrobianos dificulta aún más la lucha contra este temido patógeno hospitalario. Un equipo de investigación dirigido por el Dr. Martin Empting, del Instituto Helmholtz de Investigación Farmacéutica del Sarre (HIPS), ha descubierto una nueva clase de compuestos activos que interrumpen las vías de comunicación química de la bacteria. Esto no sólo reduce las propiedades patógenas del patógeno, sino que también aumenta la eficacia de los antibióticos. Los investigadores publicaron sus hallazgos en la revista Advanced Science. HIPS es una sede del Centro Helmholtz de Investigación de Infecciones (HZI) en colaboración con la Universidad del Sarre.
Tratamiento de infecciones crónicas causadas por Pseudomonas aeruginosa (bastoncillos verdes) utilizando inhibidores de la detección del quórum (QSI, mostrados en el círculo azul).
HIPS/Hamed
Aunque las bacterias se encuentran entre las formas de vida más simples de nuestro planeta, en el curso de la evolución han desarrollado formas de comunicarse entre sí de manera eficiente. A diferencia de los humanos, no se comunican con palabras, sino con señales químicas. Esta interacción también desempeña un papel fundamental en los procesos de infección de bacterias patógenas en humanos. Por ejemplo, las bacterias comunican a su enjambre cuándo es el momento de producir sustancias que contrarrestan el sistema inmunitario humano. Interferir en estas vías de comunicación es un punto de partida prometedor para el desarrollo de nuevas terapias.
Sin embargo, el equipo del Dr. Martin Empting, jefe del Grupo de Fármacos Antivirales y Antivirulencia del HIPS, no se centró en los mensajeros de comunicación en sí, sino en sus receptores, es decir, las partes de la bacteria encargadas de procesar las señales. En este caso concreto, los investigadores se centraron en el receptor PqsR. Cuando se activa este receptor, se forman sustancias que favorecen la inflamación y biopelículas, en las que P. aeruginosa está protegida en gran medida de los antibióticos. Los investigadores diseñaron y optimizaron químicamente la clase de fármaco ahora descrita para que pudiera atacar a su diana PqsR con la mayor eficacia posible. Para ello se basaron en datos estructurales obtenidos mediante cristalografía de rayos X.
"Como siempre tenemos como objetivo una aplicación potencial en humanos cuando desarrollamos nuevas sustancias activas, teníamos que conseguir no sólo una eficacia excelente, sino también buenas propiedades farmacológicas y minimizar los efectos secundarios indeseables", afirma Martin Empting. Y añade: "Esto no siempre fue fácil, ya que incluso pequeños cambios en la molécula suelen tener un gran impacto en sus propiedades, pero podemos estar muy satisfechos con nuestro resultado." En otros experimentos de laboratorio, los científicos pudieron demostrar que las sustancias optimizadas evitan de forma fiable la formación de la molécula proinflamatoria piocianina en un gran número de aislados clínicos de P. aeruginosa. Además, pudieron demostrar que el nuevo ingrediente activo es capaz de impedir la formación de biopelículas y puede potenciar aún más el efecto del antibiótico tobramicina. Por último, los investigadores pudieron trasladar las prometedoras propiedades de su principio activo a un modelo de ratón. En este caso, la administración combinada de tobramicina y el nuevo inhibidor de PqsR fue capaz de combatir la infección por P. aeruginosa significativamente mejor que cualquiera de las dos sustancias por separado.
Los autores ven un gran potencial en la nueva clase de compuestos para su futura aplicación en humanos. Sin embargo, antes de que la sustancia pueda probarse en humanos, aún deben completarse complejos estudios preclínicos de seguridad y procesos de desarrollo. Martin Empting hace la siguiente valoración: "Vemos potencial para que nuestros compuestos se utilicen terapéuticamente en pacientes con enfermedades pulmonares crónicas como fibrosis quística o bronquiectasias e infecciones por P. aeruginosa asociadas dentro de unos años".
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
Publicación original
Hamed MH, Abdelsamie AS, Rox K, Schütz C, Kany AM, Röhrig T, Schmelz S, Blankenfeldt W, Arce-Rodriguez A, Borrero-de- Acuña JM, Jahn D, Rademacher J, Ringshausen FC, Cramer N, Tümmler B, Hirsch AKH, Hartmann RW & Empting M: Towards Translation of PqsR Inverse Agonists: From in vitro Efficacy Optimization to in vivo Proof-of-Principle. Advanced Science, 2023
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