Inhibidores a base de azúcar desarman al patógeno Pseudomonas aeruginosa
Los investigadores desarrollan un prometedor principio activo para combatir las bacterias multirresistentes.
El patógeno hospitalario Pseudomonas aeruginosa necesita las proteínas de unión a azúcares LecA y LecB para formar biopelículas, así como para adherirse a las células huésped y penetrar en ellas. Por ello, las llamadas lectinas son dianas adecuadas para sustancias activas que combatan las infecciones por Pseudomonas. Investigadores de Saarbrücken y Friburgo han producido ahora potentes inhibidores de LecA y LecB que son más estables y solubles que los fármacos candidatos anteriores. Estas moléculas optimizadas se han probado en ensayos de virulencia y muestran propiedades prometedoras para el desarrollo de nuevos fármacos.
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Pseudomonas aeruginosa es una bacteria Gram negativa que pertenece al grupo de patógenos ESKAPE altamente resistentes a los antibióticos y clínicamente relevantes. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), es uno de los patógenos prioritarios críticos porque suele ser resistente a los antibióticos y carece de opciones de tratamiento. P. aeruginosa produce dos lectinas, LecA y LecB, que utiliza para unirse a moléculas de azúcar. Las necesita para adherirse a las células del huésped y formar biopelículas, dos propiedades fundamentales para la patogenicidad de la bacteria. Esto convierte a estas lectinas en objetivos prometedores para agentes sintéticos que contrarresten las propiedades patógenas de la bacteria y eviten su resistencia a los antimicrobianos.
El grupo de investigación del profesor Alexander Titz, del Instituto Helmholtz de Investigación Farmacéutica del Sarre (HIPS) y la Universidad del Sarre, investiga moléculas que inhiban las lectinas bacterianas, sobre todo las de P. aeruginosa. El HIPS es una sede del Centro Helmholtz para la Investigación de Infecciones (HZI) en colaboración con la Universidad del Sarre. El grupo, que también forma parte del Centro Alemán de Investigación de Infecciones (DZIF), ya había desarrollado inhibidores de LecA muy potentes, pero presentaban una baja solubilidad en agua y una estabilidad limitada, lo que impedía su posterior análisis biológico. Los resultados actuales proceden de un proyecto de investigación conjunto con el grupo del profesor Winfried Römer de la Universidad de Friburgo y el Cluster de Excelencia CIBSS - Centro de Estudios de Señalización Biológica Integrativa. Römer y su equipo investigan cómo las lectinas LecA y LecB de P. aeruginosa influyen en procesos fisiológicos como la respuesta inmunitaria y la cicatrización de heridas, y cómo pueden evitarse mediante inhibidores.
Los investigadores han conseguido mejorar notablemente las propiedades químicas de anteriores inhibidores de lectinas. La modificación selectiva de las regiones enlazadoras de las moléculas multiplicó por mil su solubilidad y mejoró su estabilidad química y metabólica. Los resultados del proyecto de colaboración se han publicado en la prestigiosa revista Angewandte Chemie.
La mayor solubilidad de los inhibidores de lectina permitió evaluar su efecto biológico en ensayos celulares. "Investigamos la influencia de los inhibidores en la función biológica de LecA y la capacidad invasora de P. aeruginosa", explica Römer. "Pudimos demostrar que incluso concentraciones relativamente bajas del inhibidor de LecA son suficientes para impedir que P. aeruginosa invada las células huésped". Así, los inhibidores bloquean eficazmente la unión de LecA a las células humanas. "Además de estos resultados positivos en los ensayos celulares, también vimos que el nuevo inhibidor puede detectarse en la orina durante mucho tiempo, lo que potencialmente abre nuevas opciones de tratamiento para las infecciones del tracto urinario", dijo Titz, jefe del grupo de investigación de Biología Química de Carbohidratos en el HIPS.
Estos resultados demuestran que los fármacos candidatos desarrollados tienen potencial para eludir la resistencia a los antibióticos de patógenos peligrosos. En concreto, la inhibición de la virulencia mediada por LecA ofrece un prometedor punto de partida para nuevos agentes que traten infecciones por P. aeruginosa, a menudo muy problemáticas. Los resultados actuales constituyen un primer paso y abren la puerta al desarrollo futuro de nuevas opciones terapéuticas.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
Publicación original
Zahorska, E., Rosato, F., Stober, K., Kuhaudomlarp, S., Meiers, J., Hauck, D., Reith, D., Gillon, E., Rox, K., Imberty, A., Römer, W.,* Titz, A.* (2022) Neutralizing the Impact of the Virulence Factor LecA from Pseudomonas aeruginosa on Human Cells with New Glycomimetic Inhibitors, Angew. Chem. Int. Ed.
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