Desentrañar el determinante clave del éxito de la vacunación terapéutica contra la hepatitis B crónica
Las infecciones por el virus de la hepatitis B (VHB) siguen siendo un grave problema sanitario mundial: según la Organización Mundial de la Salud, hay unos 300 millones de portadores del VHB en todo el mundo. Los tratamientos actuales rara vez consiguen curar la infección. En la actualidad, la vacunación terapéutica representa un enfoque prometedor para curar el VHB. Pero, ¿cuáles son los factores moleculares clave responsables de su eficacia? Un equipo formado por Ulrike Protzer y Anna Kosinska, del Instituto de Virología Helmholtz de Múnich, la Universidad Técnica de Múnich (TUM) y el Centro Alemán para la Investigación de Infecciones (DZIF), ha descubierto que el éxito de la vacunación terapéutica contra la hepatitis B depende de la cebación eficaz de las células T CD4 específicas del VHB.
Reconstrucción estructural por criomicroscopía electrónica de una cápside central del virus de la hepatitis B.
Ulrike Protzer and Christian Sigl
Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), más del 3% de la población mundial padece una infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), que es la principal causa de cirrosis hepática y cáncer de hígado. Los tratamientos actuales rara vez consiguen curar a estos pacientes. Las vacunas terapéuticas (vacunas que estimulan el sistema inmunitario para curar una enfermedad) representan un enfoque prometedor para curar el VHB, pero hasta ahora su eficacia clínica ha sido limitada. Durante las dos últimas décadas, se han realizado numerosos intentos para desarrollar vacunas terapéuticas eficaces contra la hepatitis B. Sin embargo, sólo unas pocas de estas vacunas candidatas han sido desarrolladas. Sin embargo, sólo unas pocas de estas vacunas candidatas entraron en ensayos clínicos y ninguna de ellas mostró hasta la fecha eficacia antiviral en pacientes con hepatitis B crónica. Esto pone de relieve la necesidad de diseccionar los factores esenciales para el éxito de la vacunación terapéutica y dirigirnos a ellos mediante el diseño racional de vacunas.
La activación eficiente de las células T CD4 determina el éxito de la vacunación terapéutica
Un equipo de investigadores en torno a Ulrike Protzer y Anna Kosinska investiga actualmente TherVacB, una novedosa vacuna terapéutica contra la hepatitis B de cebado heterólogo. En las vacunas heterólogas, los mismos antígenos se presentan al sistema inmunitario en formas diferentes. En la TherVacB, se utilizan proteínas para cebar la respuesta inmunitaria, mientras que para la vacunación de refuerzo, los antígenos se administran mediante un vector vírico. La ventaja de la vacunación heteróloga de cebado y refuerzo es una inmunidad más fuerte y duradera. Sin embargo, la optimización de las estrategias de primovacunación y vacunación de refuerzo requiere un conocimiento profundo de la forma en que cada componente de la vacuna activa las distintas células del sistema inmunitario, como los linfocitos T o B.
En este estudio, la primera autora, Jinpeng Su, y sus colegas demostraron que el éxito de la vacunación terapéutica contra la hepatitis B depende de una imprimación eficaz de las células T CD4 específicas del VHB. Las células T CD4 son un grupo específico de linfocitos que llevan la molécula CD4 en su superficie y coordinan la defensa inmunitaria contra agentes patógenos extraños. Los investigadores demostraron que el agotamiento de las células T CD4 provocaba una pérdida completa de la eficacia antivírica inducida por TherVacB en modelos preclínicos de ratón. Además, la aplicación de una formulación óptima de vacuna proteica durante la inmunización primaria permitió activar adecuadamente las células T CD4, y sentó las bases de la vacunación de refuerzo para controlar la infección por VHB.
El estudio descifra el efecto de los componentes individuales de la vacuna y aporta la primera prueba directa de que la activación eficiente de las células T CD4 específicas del VHB es indispensable para iniciar el control inmunitario del VHB. También determina qué componentes son necesarios para el éxito de la vacunación terapéutica contra la hepatitis B y aporta datos importantes para el diseño racional de vacunas terapéuticas de urgente aplicación clínica.
Impacto en el desarrollo de vacunas
El trabajo de los investigadores confirma aún más el efecto y explica el modo de acción de TherVacB, que se evaluará en un ensayo clínico que comenzará en 2023. Con ello, apoyan en gran medida la visión de superar la tolerancia inmunitaria específica del VHB y restaurar la respuesta antiviral de las células B y T mediante la vacunación terapéutica para curar el VHB de una vez por todas.
Además, este estudio confirma y amplía los conocimientos de los libros de texto en un caso concreto y subraya la importancia de la vacunación primaria para empujar al sistema inmunitario en la dirección deseada. Por tanto, sirve para desarrollar o mejorar las vacunas terapéuticas contra la hepatitis B crónica -y quizá contra otras enfermedades crónicas o malignas- y es de esperar que ayude a acelerar el progreso hacia la cura de la hepatitis B crónica, lo que supondrá un gran beneficio para millones de pacientes de hepatitis B en todo el mundo.
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Publicación original
Su J, Brunner L, Oz EA, Sacherl J, Frank G, Kerth HA, Thiele F, Wiegand M, Mogler C, Aguilar JC, Knolle PA, Collin N, Kosinska AD*, Protzer U*, Activation of CD4 T cells during prime immunization determines the success of a therapeutic hepatitis B vaccine in HBV-carrier mouse models, J. Hepatol. (2022), *Theses authors contributed equally to the work
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