Investigadores descubren un nuevo tipo de tijeras genéticas CRISPR
Un componente de la defensa inmunitaria bacteriana paraliza las células infectadas y podría impulsar el diagnóstico por biología molecular
Se trata de un descubrimiento inesperado realizado por científicos del Instituto Helmholtz de Würzburg en colaboración con Benson Hill, Inc. (Missouri) y la Universidad Estatal de Utah, en Estados Unidos: Han encontrado una nucleasa, a la que han bautizado como Cas12a2, que representa un tipo totalmente nuevo de defensa inmunitaria CRISPR. A diferencia de cualquier otra nucleasa conocida hasta ahora del sistema inmunitario CRISPR-Cas, fuente de las "tijeras genéticas", Cas12a2 destruye el ADN para apagar una célula infectada. Los hallazgos podrían conducir a nuevas tecnologías CRISPR para diagnósticos de biología molecular, entre otras aplicaciones, y se publicaron en la revista Nature.
Prof. Dr. Chase Beisel y Dr. Oleg Dmytrenko.
© HIRI
Al igual que los humanos, las bacterias y arqueas pueden ser atacadas por virus. Estos microorganismos han desarrollado sus propias estrategias de defensa inmunitaria contra sus patógenos. Las defensas bacterianas, como los sistemas CRISPR-Cas, tienen diversas proteínas y funciones que ayudan a las bacterias a protegerse contra invasores extraños. La defensa se basa en un mecanismo común: Un ácido ribonucleico CRISPR (ARNcr), que actúa como "ARN guía", ayuda a detectar regiones de un genoma extraño, como el ADN de un virus, para su escisión selectiva. La nucleasa asociada a CRISPR (Cas) dirigida por un ARNcr puede cortar su objetivo como unas tijeras: una estrategia de la naturaleza que los humanos han aprovechado en muchas tecnologías.
"Teniendo en cuenta lo bien que se han traducido distintas nucleasas en tecnologías nuevas y mejoradas, cualquier descubrimiento en este campo podría aportar nuevos beneficios a la sociedad", afirma Chase Beisel, describiendo una motivación de investigación de su laboratorio en el Instituto Helmholtz de Würzburg para la Investigación de Infecciones Basadas en el ARN (HIRI). El instituto es una sede del Centro Helmholtz de Braunschweig para la Investigación de Infecciones (HZI) en cooperación con la Julius-Maximilians-Universität (JMU) de Würzburg. Beisel inició el estudio actual sobre un conjunto específico de sistemas CRISPR-Cas con Matthew Begemann, de Benson Hill, Inc. (Misuri) y Ryan Jackson, de la Universidad Estatal de Utah (EE.UU.). Los resultados se publican hoy en la prestigiosa revista Nature y van acompañados de un análisis estructural detallado de un segundo equipo, también dirigido por Ryan Jackson, y por David Taylor, de la Universidad de Texas.
Única respecto a cualquier otra nucleasa CRISPR conocida
"Estábamos explorando nucleasas CRISPR que originalmente estaban agrupadas con Cas12a, nucleasas que defienden a las bacterias reconociendo y cortando el ADN invasor. Una vez que identificamos más de ellas, nos dimos cuenta de que eran lo suficientemente diferentes de Cas12a como para justificar una inmersión más profunda", explica Oleg Dmytrenko, primer autor del estudio. "Esta exploración nos llevó a descubrir que estas nucleasas, a las que llamamos Cas12a2, hacen algo muy diferente no sólo de Cas12a, sino también de cualquier otra nucleasa CRISPR conocida".
La diferencia crucial radica en el mecanismo de su acción defensiva. Cuando Cas12a2 reconoce el ARN invasor, la nucleasa lo escinde, pero también puede dañar otros ARN y ADN dentro de la célula, perjudicando su crecimiento y limitando la propagación de la infección. "En general, este tipo de estrategias de defensa que abortan la infección se conocen en bacterias", explica Oleg Dmytrenko, postdoctorando de HIRI. "Algunos otros sistemas CRISPR-Cas funcionan de este modo. Sin embargo, no se había observado antes un mecanismo de defensa basado en CRISPR que se apoye en una sola nucleasa para reconocer al invasor y degradar el ADN y el ARN celular", afirma el científico.
Los hallazgos en detalle
La secuencia proteica y la arquitectura de Cas12a2 discriminan esta nucleasa de Cas12a. Activada por una secuencia protospacer-flanking (PFS), Cas12a2 reconoce los ARN diana que son complementarios a su ARN guía. El ARN diana desencadena la escisión colateral del ácido nucleico que degrada el ARN, el ADN monocatenario y el ADN bicatenario. Esta actividad conduce a la detención celular, presumiblemente dañando el ADN y el ARN de la célula, lo que impide el crecimiento. Cas12a2 puede utilizarse para el diagnóstico molecular y la detección directa de biomarcadores de ARN, como ha demostrado la prueba de principio.
Una hendidura destructiva
En un nuevo análisis estructural de la nucleasa realizado por un segundo equipo autor del artículo complementario publicado en el mismo número de Nature, se demostró que Cas12a2 experimenta importantes cambios estructurales tras unirse a su ARN diana en diversas fases de la respuesta inmunitaria. Esto, a su vez, da lugar a una hendidura expuesta en la nucleasa que puede triturar cualquier ácido nucleico que encuentre, ya sea ARN, ADN monocatenario o bicatenario. La investigación también descubrió formas de mutar Cas12a2 para alterar el ácido nucleico que la nucleasa degrada tras reconocer su ARN diana. Estas especificidades abren la posibilidad de amplias aplicaciones tecnológicas en el futuro.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
Publicación original
Dmytrenko O, Neumann GC, Hallmark T, Keiser DJ, Crowley VM, Vialetto E, Mougiakos I, Wandera KG, Domgaard H, Weber J, Gaudin T, Metcalf J, Gray BN, Begemann MB, Jackson RN, Beisel CL; Cas12a2 elicits abortive infection via RNA-triggered destruction of dsDNA; Nature; 2023.
Bravo JPK, Hallmark T, Naegle B, Beisel CL, Jackson RN, Taylor DW; Large-scale structural rearrangements unleash indiscriminate nuclease activity by CRISPR-Cas12a2; Nature, 2023.
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