Merck pretende duplicar la productividad de I+D en oncología, neurología e inmunología

"Nos impulsa nuestra ambición de acelerar el descubrimiento, el desarrollo y la administración de medicamentos innovadores a los pacientes con cáncer y enfermedades neuroinflamatorias e inmunitarias", ha declarado Danny Bar-Zohar, Director Global de Investigación y Desarrollo y Director Médico del sector de la salud de Merck. "Con una mentalidad de simplicidad en el diseño y disciplina en los recursos, unida a la agilidad en la ejecución, aceleraremos la generación de datos de alta calidad que apoyarán nuestros esfuerzos para producir más medicamentos para más pacientes, más rápidamente."

Para aumentar la productividad de la I+D, la empresa se basará en su experiencia establecida en la biología subyacente de sus áreas terapéuticas centradas en la oncología, la neurología y la inmunología, y aprovechará las capacidades tecnológicas, en particular su tecnología de conjugados de anticuerpos (ADC), líder en la industria.

Oncología: Enfoques sinérgicos para atacar el cáncer en su núcleo

La estrategia de investigación y desarrollo en oncología de la empresa se centra en el ADN del cáncer, al tiempo que aprovecha el liderazgo existente en tipos clave de cáncer, como el de cabeza y cuello, el urotelial y el colorrectal. La cartera de productos oncológicos se centra en enfoques sinérgicos dirigidos a vías clave implicadas en la supervivencia de las células cancerosas, desplegando mecanismos para atacar el cáncer en su núcleo:

• La entrega de cargas útiles que dañan el ADN del tumor directamente en el cáncer con la tecnología ADC de vanguardia
• Impedir que las células cancerosas reparen el daño del ADN, mediante la inhibición de la respuesta al daño del ADN (DDR)
• Restaurar la sensibilidad a la apoptosis, el mecanismo de muerte natural de las células, que el cáncer puede inhibir

El principal activo de la línea de producción oncológica es xevinapant, un potente inhibidor oral de la proteína de la apoptosis (IAP), el primero de su clase, que se está evaluando en el contexto curativo del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello localmente avanzado, un área que no ha experimentado avances significativos en el tratamiento en los últimos 20 años. Xevinapant, cuya licencia fue concedida por Debiopharm en marzo de 2021, se basa en la larga herencia y la amplia experiencia de la empresa en el SCCHN. Basándose en el prometedor perfil de eficacia y seguridad observado en el ensayo de fase II y en la urgente necesidad de nuevos tratamientos, la empresa está evaluando xevinapant en dos ensayos clínicos de fase III en curso, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, con el objetivo de transformar el estándar de atención: el estudio TrilynX (NCT04459715) en pacientes con SCCHN LA no resecado, y el estudio XRay Vision (NCT05386550) en pacientes con SCCHN LA resecado que tienen un alto riesgo de recaída y no son elegibles para cisplatino. Se espera que otros estudios externos y pruebas en el mundo real diluciden el potencial de xevinapant en otros segmentos de pacientes.

La amplia cartera de inhibidores selectivos y potentes del DDR de la empresa incluye varios agentes en desarrollo que inhiben directamente las vías del DDR necesarias para la supervivencia de las células cancerosas. Al atacar la inestabilidad genética inherente a las células cancerosas, estos agentes tienen el potencial de explotar esta debilidad e inclinar la balanza terapéutica en los cánceres difíciles de tratar. El inhibidor oral de la ATR (ataxia telangiectasia y relacionado con Rad3) M1774, diseñado como una molécula potencialmente mejor en su clase, es el principal activo de DDR en la línea de producción. Los resultados de escalado de dosis presentados recientemente mostraron que el M1774, en su nivel de expansión de dosis recomendado, presentaba una exposición farmacológicamente sólida y un perfil de seguridad favorable. El M1774 tiene un amplio potencial en combinación con otros inhibidores del DDR y otros medicamentos, y como monoterapia en el contexto genómico adecuado. La cartera de DDR también incluye inhibidores de ATM (ataxia-telangiectasia mutada) y DNA-PK (proteína quinasa dependiente del ADN) y recientemente se ha complementado con una colaboración con Nerviano Medical Sciences con la opción de un acuerdo de licencia sobre el inhibidor selectivo de próxima generación de PARP1 (poli (ADP-ribosa) polimerasa) NMS-293.

A principios de este año, M9140, el primer ADC desarrollado con tecnología propia de la empresa, pasó a los ensayos en humanos. El estudio de fase Ia en curso evalúa el M9140 en pacientes con cáncer colorrectal. M9140 es un ADC anti-CEACAM5 con una carga útil de un inhibidor de la topoisomerasa 1 (exatecan) que se ha diseñado de forma racional para lograr estabilidad en la circulación y una actividad superior de eliminación de células cancerosas con una amplia ventana terapéutica. El M9140 tiene también un potencial sinérgico con la inhibición de la DDR.

Neurología e Inmunología: Expansión basada en la fortaleza en neurología y biología inmunológica

En neurología e inmunología, Merck pretende ampliar su cartera de productos para la esclerosis múltiple (EM) con evobrutinib, un inhibidor oral en investigación, altamente selectivo y penetrante en el SNC, de la tirosina quinasa de Bruton (BTK), con potencial para convertirse en la mejor opción terapéutica de su clase para la esclerosis múltiple recidivante (EMR). En un estudio de fase II y de seguimiento, evobrutinib es el primer inhibidor de la BTK (BTKi) que ha demostrado una eficacia clínica sostenida en personas con EMR a lo largo de tres años y medio y que influye en los biomarcadores tempranos de la inflamación central en curso que se correlacionan con la progresión de la enfermedad, incluidos el volumen de las lesiones que se expanden lentamente y los niveles de la proteína de la cadena ligera de los neurofilamentos en sangre.

En los estudios preclínicos, evobrutinib moduló tanto las células B como los macrófagos (en la periferia)/microglía (en el cerebro). Este enfoque tiene el potencial de impactar positivamente tanto en la progresión causada por las recaídas como en la progresión silenciosa que ocurre independientemente de las recaídas. Durante la fase II, el estudio de búsqueda de dosis de BTKi demostró que la dosis BID lograba una eficacia máxima con una ocupación de BTK >95% mantenida en el 98% de los pacientes antes de la siguiente dosis. La lectura de la fase III de evobrutinib se espera para el cuarto trimestre de 2023.

Merck también busca expandirse en el campo de la neurología evaluando el potencial de la cladribina oral en enfermedades neurológicas en las que la inflamación es un factor principal, como la miastenia gravis generalizada.

La empresa busca diversificar la cartera de productos con la inmunología y acelerar la I+D centrándose en objetivos con biología probada mediante modalidades novedosas. La clave de estos esfuerzos es el estudio WILLOW de fase II en curso sobre el inhibidor de TLR7/8 enpatoran en el lupus eritematoso cutáneo y sistémico. Aprovechando su experiencia en neurología, la empresa está iniciando un estudio de prueba de concepto en las enfermedades neuromusculares dermatomiositis y polimiositis con enpatoran en 2023. Estas enfermedades tienen una gran necesidad médica insatisfecha y se caracterizan por una debilidad muscular progresiva y muestran patrones de activación inmunitaria similares a los del lupus y la expresión de TLR7/8.

Los pacientes confían en nosotros. Aprovechando nuestros puntos fuertes y maximizando las sinergias dentro de nuestra cartera de productos descubiertos y con los activos externos, garantizaremos una productividad sostenible en I+D que dé lugar a medicamentos innovadores para los pacientes que los necesitan", añadió Bar-Zohar.