Prevención de la resistencia en la terapia del cáncer
Los últimos fármacos en desarrollo, sobre todo para su uso en oncología, se basan en la degradación selectiva de proteínas patógenas dañinas. En un estudio reciente, investigadores del CeMM, el Centro de Investigación de Medicina Molecular de la Academia Austriaca de Ciencias, y de la Universidad de Dundee (Reino Unido) identifican posibles mecanismos de resistencia y aportan ideas sobre cómo superarlos.
Primer autor Alexander Hanzl y último autor Georg Winter
(c) Anna Yuwen, CeMM
Las terapias tradicionales contra el cáncer se basan principalmente en fármacos que se unen a las proteínas patógenas e inhiben su función. El desarrollo más reciente de los fármacos ha traído consigo moléculas químicas conocidas como degradadores, que fuerzan la degradación dirigida de las proteínas relevantes para la enfermedad. Este método de degradación selectiva de proteínas no sólo es más eficaz, sino que también permite superar la posible resistencia a los fármacos. Durante muchos años, el investigador principal del CeMM, Georg Winter, y su grupo de investigación han estado trabajando en el desarrollo de este paradigma. Los degradadores de moléculas pequeñas funcionan como un pegamento al reclutar la proteína defectuosa causante de la enfermedad a los efectores de los sistemas de eliminación de residuos celulares, que se conocen como ubiquitina ligasas E3. Esta unión, a su vez, pone en marcha el proceso de degradación de la proteína defectuosa. Alexander Hanzl, primer autor y estudiante de doctorado en el Laboratorio Winter del CeMM, realizó un estudio para investigar qué resistencias pueden surgir durante el proceso de degradación. Explica que "uno de los retos de los degradadores es que tienen que unirse a dos sitios a la vez: tanto a la proteína defectuosa como a una proteína del propio sistema de degradación de nuestra célula, la E3 ligasa. Por tanto, es aún más importante entender el proceso de unión y ubiquitinación en detalle funcional. Sólo así se podrán modelar los futuros degradadores de la mejor manera posible".
Los resultados confirman las resistencias observadas clínicamente
En su estudio, los autores identificaron una serie de mutaciones en las E3 ligasas que median las resistencias en los cultivos celulares. Entre ellas se encuentran mutaciones ya identificadas en pacientes cuya terapia con degradadores no tuvo éxito. Georg Winter, que supervisó el estudio, explica: "Probamos un gran número de proteínas y degradadores diferentes. Por un lado, vemos que algunas mutaciones en las E3 ligasas impiden que las proteínas defectuosas sean reclutadas. Pero, al mismo tiempo, vemos que algunas de estas mutaciones presentan una alta sensibilidad a los degradadores modificados químicamente. Por lo tanto, las mutaciones pueden seguir siendo atacadas cambiando la estructura química del degradador. En otras palabras, se pueden superar las resistencias". Esto demuestra que los resultados de este estudio pueden tener también relevancia clínica.
Aumentar el alcance de los degradadores
En la actualidad se están probando varios fármacos degradadores en ensayos clínicos, y algunos ya están a disposición de los pacientes, especialmente para varios tipos de cánceres de la sangre. El mayor conocimiento de los mecanismos de resistencia permite seguir mejorando este tipo de fármacos. "Las terapias tradicionales que adoptan el enfoque de bloquear una función aislada de una proteína sólo llegan a un 20% de nuestras proteínas. Para el 80% restante no hay sitios de unión adecuados y, por tanto, no se pueden atacar. Vemos un gran potencial en esta nueva generación de fármacos que utilizan la degradación selectiva de las proteínas para aumentar significativamente el espacio de las proteínas seleccionables y alcanzar potencialmente el 80% restante de las proteínas", afirma Winter. Los resultados del estudio suponen una importante contribución a la mejora del diseño de los degradadores. Los pacientes con cáncer, en particular, podrían beneficiarse de una aplicación clínica de los hallazgos en el futuro. Alessio Ciulli, profesor de la Universidad de Dundee, añade: "Por primera vez hemos podido examinar a nivel molecular cómo surge la resistencia a los fármacos en virtud de estas mutaciones de las E3 ligasas. Esto es extremadamente importante porque estos hallazgos ponen de relieve el mecanismo que puede anticipar la respuesta de un paciente a estos fármacos".
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