Un raro trastorno intestinal humano se debe a la reducción de la síntesis de proteínas
Un suplemento nutricional puede ofrecer un nuevo tratamiento
Una disminución de la síntesis de proteínas en las células del intestino en desarrollo contribuye a un raro trastorno genético, y un suplemento nutricional barato podría ayudar a revertir esa disminución, según un nuevo estudio publicadoel 1 de noviembre en la revista de acceso abierto PLOS Biology por Yun-Fei Li, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Zhejiang en Hangzhou (China), y sus colegas. El hallazgo supone un avance en la comprensión de la patogénesis de la enfermedad y puede conducir a nuevos tratamientos.
Análisis fenotípico de los mutantes Mycn. Morfología de todo el intestino visualizada mediante tinción HE para las secciones de embriones WT y mutantes Mycn a las 4 dpf. Las flechas negras indican las células caliciformes en el intestino WT. Las secciones se cortaron a lo largo del plano sagital.
Li Y-F et al., 2022, PLOS Biology, CC-BY 4.0
El síndrome de Feingold tipo 1 conlleva múltiples problemas en el desarrollo, incluidos los del esqueleto y el sistema nervioso, pero el síntoma con mayor impacto en la vida de los pacientes es la atresia intestinal, o desarrollo incompleto del tracto gastrointestinal. El trastorno está causado por mutaciones de pérdida de función en el gen Mycn, que codifica un factor de transcripción crítico que regula la actividad de muchos genes, pero hasta la fecha no había ningún modelo animal para estudiar los efectos de esa pérdida.
Los autores crearon ese modelo utilizando la edición genómica CRISPR para eliminar una parte del gen Mycn en el pez cebra, cuyo desarrollo intestinal comparte importantes similitudes con el de los humanos. Descubrieron que la pérdida resultante de la actividad del gen conducía a una drástica reducción del tamaño del intestino, tanto en longitud como en el plegado que da al intestino su enorme superficie de absorción. En un subgrupo de células del intestino en desarrollo especialmente afectado, descubrieron una importante regulación a la baja de numerosos genes ribosomales, lo que provocó una reducción de la traducción de genes y de la síntesis de proteínas.
El tratamiento del pez cebra de tipo natural con un inhibidor de mTOR recapituló los defectos de desarrollo intestinal observados en los mutantes de Mycn. Cuando los autores trataron a los peces mutantes con leucina, un aminoácido conocido por activar la vía mTOR, el resultado fue una normalización parcial del tamaño intestinal en los mutantes.
"Nuestro trabajo demuestra que durante el desarrollo embrionario, las células intestinales, que se encuentran en un estado altamente proliferativo, requieren altos niveles de expresión de Mycn", dicen los autores correspondientes, Peng-Fei Xu y Xi Jin, "y que la detención de la proliferación causada por la reducción de la síntesis de proteínas fue la principal razón de los defectos de desarrollo en los intestinos del mutante Mycn. Esto sugiere una posible estrategia de tratamiento para los síntomas intestinales en pacientes con el síndrome de Feingold tipo 1, aunque es esencial la confirmación en un sistema de organoides intestinales humanos."
Los primeros autores, Yun-Fei Li y Tao Cheng, añaden: "El síndrome de Feingold resultante de la deficiencia de Mycn se ha descubierto durante décadas, sin embargo, el mecanismo que conduce a la atresia gastrointestinal en el síndrome de Feingold tipo 1 aún no está claro. Desarrollamos un modelo de pez cebra mutante de Mycn que recapitula los fenotipos clave del síndrome de Feingold tipo 1, y también proporcionamos una posible estrategia de tratamiento para el síndrome de Feingold tipo 1."
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