Hemofilia: Entrenamiento del sistema inmunitario para que sea tolerante
Un estudio aclara un importante mecanismo inmunológico
La hemofilia A es la forma grave más común de hemofilia. Afecta casi exclusivamente a los hombres. La enfermedad suele tener un buen tratamiento, pero no para todos los enfermos. Un estudio de la Universidad de Bonn ha dilucidado ahora un importante mecanismo que es crucial para que la terapia sea eficaz. Los resultados podrían ayudar a adaptar mejor el tratamiento a los pacientes. Ya se han publicado en línea en una versión preliminar; la versión definitiva se publicará pronto en el "Journal of Clinical Investigation".
Muestra de tejido del bazo de un ratón: Las células B (verde) interactúan con el factor VIII (rojo).
AG Becker-Gotot / Universitätsklinikum Bonn
Los pacientes con hemofilia A tienen un defecto en una proteína importante para la coagulación de la sangre: el factor VIII. Por ello, la mayoría de los pacientes reciben una inyección intravenosa del factor de coagulación funcional cada pocos días como tratamiento. Pero con frecuencia, y sobre todo al principio del tratamiento, el sistema inmunitario reconoce el agente inyectado como extraño al organismo y lo ataca. Esta es la complicación más grave del tratamiento de la hemofilia, porque entonces el factor VIII ya no puede funcionar.
En estos casos, la terapia de tolerancia inmunológica, que también se desarrolló en el Hospital Universitario de Bonn (UKB) hace más de 40 años, suele ayudar. Consiste en inyectar regularmente a los hemofílicos una dosis elevada de factor VIII durante varios meses. El sistema inmunitario se acostumbra así a la proteína inyectada y la tolera. Los mecanismos inmunitarios subyacentes son desconocidos. "Sin embargo, esto no siempre funciona", explica el Prof. Dr. Johannes Oldenburg, director del Instituto de Hematología Experimental y Medicina Transfusional de la UKB. "En alrededor del 30 por ciento de los pacientes, la inducción de la tolerancia no conduce al éxito. Entonces, las propias defensas del organismo siguen atacando y destruyendo la proteína del factor VIII, lo que significa que el factor VIII no puede utilizarse para el tratamiento. Queríamos saber la razón de esto".
Para ello, el equipo se fijó en dos tipos de células del sistema inmunitario, las células B y las células T reguladoras. Las células B reconocen las moléculas extrañas del organismo y producen anticuerpos contra ellas, que desactivan la función de la molécula. En el caso del factor VIII, esto significa que deja de ser eficaz en el tratamiento de la hemofilia.
Freno en el sistema inmunitario
Las células T reguladoras impiden que una respuesta inmunitaria sea demasiado fuerte o dure demasiado tiempo. Los investigadores han encontrado ahora un nuevo tipo entre ellas que puede actuar específicamente contra determinadas células B en lugar de hacerlo de forma inespecífica contra todas las respuestas inmunitarias. "Pudimos demostrar que la terapia de inmunotolerancia da lugar a la generación de células T reguladoras que inducen exclusivamente a las células B contra el factor VIII a suicidarse", afirma la Dra. Janine Becker-Gotot del Instituto de Medicina Molecular e Inmunología Experimental (IMMEI) de la UKB. "Estas células T tienen un sensor que les permite reconocer y unirse a las células B correspondientes. Además, tienen la capacidad de pulsar el botón de autodestrucción en la superficie de las células B".
Este botón es una molécula llamada PD-1. Al activarla, inicia un programa en la célula B que provoca su muerte. Todas las células B activas tienen este botón. "Nuestros experimentos nos permitieron detectar por primera vez células T reguladoras que pueden activar este botón de autodestrucción sólo en células B muy específicas, con el fin de evitar específicamente respuestas inmunitarias no deseadas", explica el director del IMMEI, el Prof. Dr. Christian Kurts.
Cuantos más botones PD-1 lleven en su superficie los linfocitos B contra el factor VIII, más fácil será que la terapia de tolerancia inmunitaria los conduzca al suicidio. "La cantidad de PD-1 varía de una persona a otra", explica Becker-Gotot. "Si es muy baja para empezar, hay muchas posibilidades de que muchas células B productoras de inhibidores sobrevivan y sigan neutralizando el factor VIII inyectado".
Prueba para demostrar en quién es útil la terapia de inmunotolerancia
Curiosamente, las células B también producen más PD-1 una vez que entran en contacto con las células T reguladoras. "Ahora podemos comprobar cómo de fuerte es esta reacción", dice el investigador. "Si los niveles de PD-1 suben poco después de iniciar la terapia de tolerancia inmunológica y luego se mantienen, es una clara señal de que el tratamiento va a tener éxito". El equipo está desarrollando actualmente un análisis de sangre que puede utilizarse para detectar si la terapia de tolerancia inmunitaria está funcionando o no en los pacientes durante el tratamiento prolongado.
"Nuestros hallazgos tienen un gran valor científico básico", explica el Prof. Kurts, que es miembro del Área de Investigación Transdisciplinaria "Vida y Salud" de la Universidad de Bonn y, al igual que la Dra. Becker-Gotot y el Prof. Oldenburg, miembro del Clúster de Excelencia InmunoSensación. "Y no sólo para la hemofilia, sino también para otros trastornos congénitos en los que las proteínas que faltan se sustituyen terapéuticamente. A largo plazo, también podrían utilizarse para desarrollar nuevos tratamientos".
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
Publicación original
Janine Becker-Gotot, Mirjam Meissner, Vadim Kotov, Blanca Jurado-Mestre, Andrea Maione, Andreas Pannek, Thilo Albert, Chrystel Flores, Frank A. Schildberg, Paul A. Gleeson, Birgit M. Reipert, Johannes Oldenburg, and Christian Kurts: Immune tolerance against infused FVIII in hemophilia A is mediated by PD-L1+ regulatory T cells; The Journal of Clinical Investigation; 2022
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