Secuestradores maestros: descubriendo cómo la leucemia desarma las defensas del organismo
Las vesículas microscópicas liberadas por los tumores de leucemia y sus células circundantes resultan fundamentales para obstruir la capacidad del organismo de combatir el cáncer
Un estudio dirigido por el grupo de Interacciones con el Estroma Tumoral del Instituto de Salud de Luxemburgo ha descubierto que las vesículas microscópicas liberadas por los tumores y sus células circundantes en ratones con leucemia linfocítica crónica secuestran una rama específica del sistema inmunitario del organismo y le impiden destruir las células cancerosas. Este hallazgo, publicado en Blood Cancer Discovery, revista de la Asociación Americana para la Investigación del cáncer, ofrece una explicación crucial de cómo los cánceres desarman el sistema inmunitario y podría proporcionar una nueva vía para el tratamiento de la leucemia y otros cánceres.
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El cáncer es posiblemente la enfermedad que más nos afecta y una de las más difíciles de curar o tratar. Una de las razones de tal resistencia es que, a diferencia de la mayoría de las demás enfermedades, los cánceres pueden eludir nuestro sistema inmunitario e incluso impedir que funcione eficazmente. Esto es especialmente cierto en el caso de los cánceres de la sangre, como la leucemia linfocítica crónica, que son altamente inmunosupresores. ¿Cómo desconectan los cánceres el sistema inmunitario del organismo? Como todo lo relacionado con el cáncer, el mecanismo es multifacético y los investigadores llevan años reuniendo las piezas del rompecabezas.
El grupo de investigación Interacciones del Estroma Tumoral (IET), dirigido por los doctores Jérôme Paggetti y Etienne Moussay, del Instituto de Salud de Luxemburgo (LIH), ha descubierto ahora una pieza clave de este rompecabezas. Han descubierto que unos "sacos" microscópicos denominados pequeñas vesículas extracelulares (abreviado SEV) que se liberan en el microambiente tumoral (la región que rodea al tumor) de ratones con leucemia linfocítica crónica (LLC) son directamente responsables de amortiguar un componente específico del sistema inmunitario del organismo importante para eliminar los cánceres, conocido como linfocitos T CD8+.
Aunque nosotros, y otros, hemos demostrado anteriormente el papel de los VEs en la promoción de la LLC, los VEs utilizados en esos estudios se generaron principalmente en una placa de cultivo o "in vitro", lo que podría no reflejar plenamente la situación en el cuerpo vivo. Ahora, los científicos del Departamento de Investigación del Cáncer del LIH han aislado sEV directamente del microambiente tumoral en ratones con LLC para examinar cómo promueven el crecimiento y la progresión del cáncer.
"Dentro del microambiente tumoral, las células cancerosas no son las únicas que liberan sEV. Lo que hemos aislado del microambiente de la leucemia representa un cóctel de VEs que probablemente veamos en la vida real. El estudio de estos VEs proporcionará pistas importantes sobre lo que realmente ocurre cuando la leucemia se arraiga", explicó el Dr. Paggetti, co-líder del equipo de la ETI y uno de los investigadores principales de este estudio.
Los investigadores descubrieron que estos VE leucémicos tienen una "huella dactilar" distinta formada por proteínas de superficie y material de carga específico, que les ayuda a suprimir la respuesta inmunitaria. Descubrieron que los VES leucémicos son internalizados por las células implicadas en el sistema inmunitario. Además, la carga transportada por los SEV leucémicos altera preferentemente las células T CD8+, dejándolas "agotadas" e incapaces de provocar una respuesta inmunitaria."Esto es diferente de lo que habíamos visto antes utilizando sEV generados in vitro. Los sEV en el microambiente de la leucemia actúan como secuestradores maestros que se infiltran en las células inmunitarias y las desarman desde dentro", subraya el Dr. Moussay, codirector del grupo del equipo del TSI. Para comprender mejor el impacto del sEV in vivo, el equipo del TSI generó ratones portadores de una mutación que les impedía liberar sEV. La ausencia de sEV retrasa drásticamente el desarrollo y la progresión de la leucemia en estos ratones. Es más, la progresión típica de la leucemia se restableció cuando se reintrodujeron los sEV leucémicos en los mismos ratones o cuando se transfirieron estas células tumorales mutadas a otros ratones que carecían de células T CD8+.
"Nuestros hallazgos demuestran de forma inequívoca que el desarrollo y la progresión de la leucemia linfocítica crónica dependen de la interacción entre el sEV y las células T CD8+. Este descubrimiento tiene un enorme potencial para cambiar el rumbo de los futuros tratamientos contra el cáncer y la forma de abordar la investigación oncológica", resumió el Dr. Ernesto Gargiulo, autor principal del estudio.
El equipo también analizó si el VES leucémico podía servir como marcador de los resultados de la enfermedad en pacientes con LLC. Comprobaron que una expresión elevada de genes relacionados con la biogénesis de las VEs se correlacionaba con una forma más agresiva de la enfermedad, con mal pronóstico y tasas de supervivencia.
"La posibilidad de que los VES sirvan también como marcadores de la enfermedad podría conducir a que en el futuro se analicen los genes relacionados con los VES en los pacientes con leucemia, con el fin de conocer su pronóstico y determinar una vía de tratamiento adecuada", concluyó el Dr. Paggetti.
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