Cómo se comunica el coronavirus SARS-CoV-2 con las células humanas
Paisaje de contactos moleculares
¿Cuáles son exactamente las interacciones moleculares entre el virus causante de la Covid-19 y su huésped humano? ¿Cómo pueden nuestras diferencias genéticas causar diferentes cursos de la enfermedad? ¿Y cómo difieren las variantes del virus aún emergentes en sus interacciones con el huésped? Para llegar al fondo de estas cuestiones, un equipo internacional de investigadores ha generado un mapa sistemático de contactos moleculares entre el virus del SARS-CoV-2 y su huésped humano.
Imagen simbólica
Computer generated picture
El mapa de contactos, publicado en la revista Nature Biotechnology, revela más de 200 contactos directos proteína-proteína, o interacciones proteicas. El consorcio internacional de científicos, dirigido por Pascal Falter-Braun, director del Instituto Helmholtz de Biología de Redes de Múnich (INET) y profesor de la Facultad de Biología de la Universidad Ludwig-Maximilians (LMU) de Múnich (Alemania), incluyó equipos de Canadá, Estados Unidos, Francia, España y Bélgica.
A diferencia de los anteriores estudios a gran escala sobre asociaciones proteínicas, ahora se han podido identificar con precisión los contactos proteínicos directos entre el virus y el huésped. "Para entender realmente las conexiones mecánicas entre el virus y el huésped, necesitamos saber cómo encajan las piezas", afirma Frederick Roth, profesor del Centro Donnelly de la Universidad de Toronto y del Sinai Health (Toronto, Canadá).
Al examinar más de cerca este conjunto de interacciones proteicas directas (o "contactoma"), el equipo encontró cadenas de conexiones entre las proteínas víricas y los genes humanos relevantes para la infección. Por ejemplo, pudieron rastrear conexiones entre ciertas proteínas del SARS-CoV-2 y proteínas humanas codificadas por los genes que se han relacionado con una mayor probabilidad de COVID-19 grave en otros estudios. También encontraron conexiones entre las proteínas virales y los genes implicados, por ejemplo, en trastornos metabólicos como la obesidad y la diabetes.
"Ya sabemos que las diferencias genéticas en los seres humanos tienen un papel importante en el curso y la gravedad de una infección por COVID-19", afirma Pascal Falter-Braun, y continúa: "gracias a la identificación de los puntos de contacto moleculares, ahora es posible examinar los mecanismos subyacentes".
Entre los primeros datos se encuentra la demostración de que el virus activa directamente importantes vías de señalización inflamatoria. Estos contactos pueden ayudar a explicar la exagerada reacción inflamatoria, que desempeña un papel importante en los casos graves de COVID-19.
Sin embargo, los contactos proteína-proteína no sólo apuntan a impactos en la función de las células humanas y el sistema inmunitario humano, sino que también afectan a la función del SARS-CoV-2, incluida la velocidad de replicación del virus.
Según Falter-Braun, la interacción del virus con las células humanas puede considerarse como una visita del virus a un restaurante: El invitado -el virus- inicialmente sólo tiene contacto con el camarero, pero posteriormente el camarero va a la cocina, comunica el pedido al chef, y el virus vuelve a obtener una respuesta, en este ejemplo la comida, que a su vez afecta al virus. Dependiendo de qué proteínas de las células humanas -es decir: camarero, chef, ayudante de cocina, etc.- se encuentren con qué proteínas del virus, la infección y la reacción inmunitaria pueden resultar diferentes.
"Debido a esta influencia mutua de las conexiones proteína-proteína, nuestro mapa sistemático de contactos apunta a muchas posibles dianas farmacológicas", afirma Falter-Braun. Los científicos ya han podido confirmar, por ejemplo, que la proteína humana USP25 es reclutada para ayudar a ciertos procesos virales y que su inhibición reduce significativamente la multiplicación del virus.
"Muchas de las tecnologías y colaboraciones de este estudio se desarrollaron para otros fines, y luego se "pivotaron" rápidamente hacia la pandemia de COVID-19, lo que pone de manifiesto el valor de las inversiones en investigación fundamental", afirma el Dr. Dae-Kyum Kim, uno de los autores principales, que comenzó este trabajo en Sinai Health (Toronto) y lo continuó como profesor adjunto en el Roswell Park Comprehensive Cancer Center. Para ello, primero tuvieron que esforzarse y utilizar la tecnología más avanzada, porque trazar el mapa de contactos fue en ocasiones como resolver un enorme rompecabezas para el equipo internacional de investigadores: Los científicos examinaron y mostraron sistemáticamente las interacciones de unas 30 proteínas víricas, cada una de ellas con unas 17.500 proteínas humanas en los llamados ensayos, interrogando a 450.000 pares de proteínas. A mano, nunca se habría conseguido esto en tan poco tiempo. "Recurrimos a la robótica para probar las placas individuales, cada una con múltiples ensayos, de modo que cada tipo de proteína se emparejara automáticamente con otra. Y contamos con métodos de inteligencia artificial para realizar la evaluación inicial de si se producían o no interacciones", afirma Falter-Braun.
Un proyecto tan gigantesco requirió un esfuerzo de equipo. "Desde los métodos de biología molecular hasta el análisis computacional de redes y dominios proteicos, pasando por la experiencia en virología e inmunidad innata, colaboramos en todas las disciplinas", dice Falter-Braun. "Nuestra experiencia en interactómica virus-huésped, combinada con la biología de los virus de ARN, permitió evaluar la dependencia del virus de los socios directos del huésped", especifica Caroline Demeret, del Instituto Pasteur.
Los investigadores creen que el esfuerzo ha merecido la pena: El mapa del contactoma servirá de plataforma para que la comunidad científica estudie con más detalle las interacciones individuales y comprenda su impacto en los mecanismos moleculares y la progresión clínica, y así descubra puntos de partida para nuevas posibilidades terapéuticas.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
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