Cómo las variantes genéticas patógenas conducen a la insuficiencia cardíaca

Los mecanismos moleculares y celulares que conducen a la insuficiencia cardíaca en las personas con miocardiopatía están determinados por la variante genética específica que porta cada paciente, según una investigación recientemente publicada basada en el primer análisis completo de células individuales de corazones sanos y con insuficiencia cardíaca.

El trabajo, publicado en la revista "Science", ha sido realizado por 53 científicos de seis países de Norteamérica, Europa y Asia.

El estudio muestra que la composición de los tipos de células y los perfiles de activación de los genes cambian según las variantes genéticas. Los investigadores afirman que los hallazgos pueden servir para diseñar terapias dirigidas que tengan en cuenta el defecto genético subyacente de cada paciente, responsable de su forma particular de miocardiopatía.

El equipo estudió 880.000 células cardíacas individuales

El examen de los genes activados en unas 880.000 células individuales de 61 corazones enfermos y 18 corazones sanos de donantes como referencia fue una tarea compleja que requirió un equipo interdisciplinar. Los órganos fueron obtenidos por el Brigham and Woman's Hospital de Boston (EE.UU.), la Universidad de Alberta (Canadá), el Centro del Corazón y la Diabetes de Renania del Norte-Westfalia en Bad Oeynhausen, la Universidad del Ruhr de Bochum (Alemania) y el Imperial College de Londres (Reino Unido).

Los autores principales del proyecto son Christine Seidman, profesora de medicina y genética de la Facultad de Medicina de Harvard y cardióloga del Brigham and Women's Hospital; Jonathan Seidman, profesor de genética de la Facultad de Medicina de Harvard; Norbert Hübner, profesor de ciencias cardiovasculares y metabólicas del Centro Max-Delbrück de Medicina Molecular de la Asociación Helmholtz (MDC) y de la Charité - Universitätsmedizin Berlin, así como el Dr. Gavin Oudit, de la Universidad de Alberta (Canadá); el profesor Hendrik Milting, del Centro del Corazón y la Diabetes NRW, Bad Oeynhausen, de la Universidad del Ruhr de Bochum (Alemania); el Dr. Matthias Heinig, del Helmholtz de Múnich (Alemania); la Dra. Michela Noseda, del Instituto Nacional del Corazón y el Pulmón del Imperial College de Londres (Reino Unido), y la profesora Sarah Teichmann, del Instituto Wellcome Sanger de Cambridge (Reino Unido). Los primeros autores son el Dr. Daniel Reichart (Harvard), Eric Lindberg y la Dra. Henrike Maatz (ambos del MDC).

Una enfermedad con muchas causas

Los científicos se centraron en la miocardiopatía dilatada (MCD), la forma más común de insuficiencia cardíaca que da lugar a trasplantes de corazón. Consiste en una expansión (dilatación) de las paredes de la cámara del corazón, especialmente en el ventrículo izquierdo, la principal cámara de bombeo del corazón. Los músculos del corazón se debilitan, comprometiendo su capacidad de contracción y bombeo de la sangre, lo que finalmente conduce a la insuficiencia cardíaca. El consorcio estudió tejidos de pacientes con diferentes mutaciones genéticas que suelen provocar miocardiopatías. Estas mutaciones se produjeron en proteínas con distintas funciones en el corazón y los análisis indican que éstas desencadenaron respuestas diferentes.

"Investigamos las variantes genéticas patógenas en el tejido cardíaco a nivel unicelular, lo que nos permitió mapear con precisión cómo las variantes patógenas específicas impulsan la disfunción cardíaca", dice el coautor principal Norbert Hübner. "Hasta donde sabemos, éste es el primer análisis de este tipo realizado en tejido cardíaco, y esperamos que este enfoque pueda utilizarse para estudiar otros tipos de enfermedades cardíacas genéticas".

Los científicos caracterizaron con precisión las distintas mutaciones en cada uno de los corazones y los compararon entre sí, así como con corazones sanos y con corazones en los que se desconocían las causas de la dilatación y la disfunción. Cada tipo de célula cardíaca y los numerosos subtipos se analizaron uno por uno, utilizando métodos de secuenciación de células individuales. Ningún laboratorio podía ocuparse por sí solo de la ingente cantidad de datos generados, pero la estrecha colaboración entre especialistas de distintas disciplinas permitió ensamblar una imagen coherente a partir de cada pieza del rompecabezas. Este estudio también forma parte de los esfuerzos del consorcio internacional Human Cell Atlas (HCA), cuyo objetivo es trazar un mapa de todos los tipos de células del cuerpo humano como base tanto para comprender la salud humana como para diagnosticar, controlar y tratar las enfermedades.

"Sólo este nivel de resolución nos permite ver que las miocardiopatías no desencadenan uniformemente las mismas vías patológicas", dice la coautora Christine Seidman. "Más bien, diferentes mutaciones evocan respuestas específicas y algunas compartidas que conducen a la insuficiencia cardíaca. Estas respuestas específicas del genotipo apuntan a oportunidades terapéuticas que pueden informar sobre el desarrollo de intervenciones dirigidas a la precisión", dice Seidman.

Células hiperactivas del tejido conectivo

"Por ejemplo, descubrimos que la fibrosis -el crecimiento anormal del tejido conectivo- observada en la MCD no está causada por un aumento del número de fibroblastos en el corazón", dice Matthias Heinig, que llevó a cabo los análisis computacionales. "El número de estas células permanece igual. Pero las células existentes se vuelven más activas y producen más matriz extracelular, que rellena el espacio entre las células del tejido conectivo", añade Eric Lindberg. Así, en lugar de una sobreproducción de células fibróticas, los investigadores observaron únicamente un cambio en la proporción de subtipos celulares, marcado por un aumento del número de fibroblastos especializados en la producción de matriz extracelular.

"El fenómeno fue especialmente pronunciado en los corazones de los pacientes con el gen RBM20 mutado", explica Henrike Maatz. Esta observación también se reflejó en el historial médico de los pacientes. Por término medio, los pacientes con esta mutación específica sufrían insuficiencia cardíaca y necesitaban un trasplante mucho antes que las personas con otras formas genéticas de MCD. La secuenciación unicelular reveló toda una serie de estas diferencias específicas del genotipo en los corazones dilatados.

Patrones de cambio específicos

El análisis también demostró que en los corazones de las personas con miocardiopatías arritmogénicas (MCA) -las que provocan peligrosas alteraciones del ritmo cardíaco- las células musculares son sustituidas cada vez más por células de grasa y tejido conectivo, sobre todo en el ventrículo derecho. Aunque esta forma de cardiomiopatía también puede estar causada por una mutación en varios genes, el equipo centró su análisis en el gen de la proteína plakophilin-2, o PKP2 para abreviar. Compararon las vías de señalización celular de células obtenidas de los ventrículos derecho e izquierdo. Los resultados identifican la causa del aumento de la producción de grasa celular en el músculo cardíaco de las personas con este tipo de miocardiopatía.

"Las firmas moleculares precisas obtenidas para las células altamente especializadas del corazón nos permitieron predecir las vías de comunicación entre células", afirma Michela Noseda. El equipo descubrió que las diferentes causas genéticas de las miocardiopatías estaban asociadas a aberraciones específicas de las redes de comunicación celular. "Esto es una prueba clara de los mecanismos específicos que impulsan la enfermedad".

Por último, los científicos utilizaron la inteligencia artificial para desarrollar un modelo a partir de todos estos datos. Basándose en los patrones específicos de los cambios moleculares en los distintos tipos de células, el algoritmo puede predecir con un alto grado de confianza qué mutación está presente, lo que confirma que las diferencias en la activación de los genes y las células están asociadas a variantes patógenas de genes específicos.

Biomarcadores para terapias dirigidas

Según los investigadores, el objetivo final es desarrollar terapias individualizadas para las enfermedades cardíacas, ya que un tratamiento específico para cada genotipo podría ser más eficaz y tener menos efectos secundarios. El consorcio ha puesto todos sus resultados a disposición de la comunidad científica en Internet. Seidman espera que este recurso impulse los estudios de otros grupos para definir nuevos tratamientos que prevengan la insuficiencia cardíaca, que hoy es una enfermedad incurable.

"Investigamos tejidos de pacientes que necesitaban un trasplante de corazón; era su última opción", dice Hendrik Milting. "Esperamos que los futuros tratamientos farmacológicos frenen al menos la progresión de la enfermedad, y que los datos de nuestro estudio ayuden a conseguirlo".

Mientras tanto, el equipo de investigación ha identificado su próxima tarea. "El tejido cardíaco que estudiamos procedía de personas en la fase final de la enfermedad", afirma Daniel Reichart, uno de los primeros autores. "Nos entusiasma ver qué cambios descubrimos en fases más tempranas de la enfermedad, por ejemplo, a partir de biopsias endomiocárdicas". Quizá se encuentren biomarcadores y vías que diluciden una patogenia de la enfermedad muy precisa que permita realmente una medicina personalizada, añade Gavin Oudit.