Protección celular, inmunomodulación e inhibición de virus por una sustancia endógena
Efectos anteriormente desconocidos del ácido citracónico descritos
La molécula endógena ácido itacónico tiene efectos antivirales y antiinflamatorios, como han demostrado recientemente los investigadores de TWINCORE. En colaboración con científicos del Centro Helmholtz de Investigación de Infecciones de Braunschweig y del Instituto Helmholtz de Investigación Farmacéutica del Sarre, han investigado ahora la sustancia estrechamente relacionada con el ácido citracónico. El resultado: El ácido citracónico protege las células gracias a sus propiedades antioxidantes y antiinflamatorias. También inhibe la liberación de los virus de la gripe de las células humanas. Publicaron estos resultados en la revista Nature Metabolism.
El científico Dr. Fangfang Chen caracterizó la molécula ácido itacónico
© TWINCORE / Grabowski
"El ácido itacónico tiene dos isómeros, parientes naturales que sólo difieren ligeramente en su estructura química, el ácido mesacónico y el citracónico", afirma el doctor Frank Pessler, jefe del grupo de trabajo "Biomarcadores de enfermedades infecciosas" del Instituto de Investigación Experimental de Infecciones del TWINCORE, Centro de Investigación Experimental y Clínica de Infecciones de Hannover. Las tres sustancias se encuentran de forma natural en los organismos superiores y el grupo de investigación de Pessler las detectó por primera vez en los ganglios linfáticos y el bazo, importantes órganos del sistema inmunitario, en 2021. "A continuación, caracterizamos estos isómeros con más detalle. Aquí, los resultados con el ácido citracónico fueron los más prometedores para el desarrollo de fármacos".
Los investigadores descubrieron que el ácido citracónico tiene varios efectos positivos para el sistema inmunitario a la vez. "Descubrimos que el ácido citracónico activa una importante vía de señalización en el sistema inmunitario", dice Pessler. "La llamada vía NRF2 controla los procesos antioxidativos y antiinflamatorios que pueden proteger a las células de influencias nocivas". El efecto del ácido citracónico en este caso es mucho más fuerte que el del ácido itacónico y el mesacónico.
Cuando los investigadores infectaron células humanas con virus de la gripe y las trataron simultáneamente con ácido citracónico, observaron una fuerte inhibición de las sustancias mensajeras que desencadenan la inflamación. "Inhibe las cascadas de señalización de los interferones de tipo 1, reduciendo así las citocinas y quimiocinas proinflamatorias", dice Pessler. "Estas son moléculas de señalización que inician y amplifican los procesos en el sistema inmunitario". En los mismos experimentos, los investigadores también comprobaron el efecto de los tres isómeros en la replicación de los virus de la gripe. Descubrieron que el ácido citracónico, en particular, suprimía casi por completo la liberación de partículas de virus de las células infectadas. El ácido citracónico también era más fuerte que el itacónico y el mesacónico en este aspecto. Gracias a esta inhibición simultánea de la replicación vírica, de las sustancias mensajeras y de las moléculas oxidantes que dañan las células, Pessler espera que los fármacos basados en el ácido citracónico ayuden a los pacientes con infecciones víricas graves, como la gripe, pero también la COVID-19. Tales inhibidores podrían encontrar aplicaciones clínicamente importantes.
Pessler y su equipo también descubrieron que el ácido itacónico y el ácido citracónico interactúan directamente. Aquí, la enzima mitocondrial ACOD1 desempeña un papel fundamental. La ACOD1 media la síntesis de ácido itacónico en los tejidos inflamados. "El ácido citracónico impide la producción de ácido itacónico al unirse directamente al sitio activo de la enzima. Este tipo de inhibidores eran desconocidos hasta ahora", afirma el Dr. Fangfang Chen. La biotecnóloga realizó la mayor parte del trabajo experimental como parte de su tesis doctoral "Un exceso de ácido itacónico puede debilitar el sistema inmunitario. Por tanto, la administración de ácido citracónico podría conducir a un aumento del rendimiento del sistema inmunitario. Esto podría ayudar en casos de sepsis avanzada, o de envenenamiento de la sangre, o en personas cuyo sistema inmunitario responde mal a las vacunas."
"Otros grupos de investigación han demostrado que el ácido itacónico puede favorecer el crecimiento de ciertos tumores", afirma Pessler. De nuevo, el ácido citracónico podría evitar la formación de ácido itacónico. "Los inhibidores de ACOD1 basados en el ácido citracónico podrían, por tanto, constituir una nueva clase de fármacos contra el cáncer".
"Ya hemos solicitado una patente para las aplicaciones médicas del ácido citracónico", dice Pessler. "Sin embargo, aún nos queda mucho trabajo por delante antes de saber si los fármacos basados en el ácido citracónico pueden utilizarse de la mejor manera y cómo".
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
Publicación original
F. Chen, W. A. M. Elgaher, M. Winterhoff, K. Büssow, F. H. Waqas, E. Graner, Y. Pires-Afonso, L. Casares Perez, L. de la Vega, N. Sahini, L. Czichon, W. Zobl, T. Zillinger, M. Shehata, S. Pleschka, H. Bähre, C. Falk, A. Michelucci, S. Schuchardt, W. Blankenfeldt, A. K. H. Hirsch & F. Pessler Citraconate inhibits ACOD1 (IRG1) catalysis, reduces interferon responses and oxidative stress, and modulates inflammation and cell metabolism; Nature Metabolism (2022)
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