Nueva "ayuda de decisión" para las respuestas inmunitarias de CRISPR
Los científicos demuestran que los niveles de ARN diana influyen en la defensa contra los invasores
¿Amigo o enemigo? Los sistemas inmunitarios se enfrentan constantemente a esta cuestión. Deben reconocer y eliminar a los invasores extraños sin provocar autoinmunidad. Los sistemas CRISPR-Cas procariotas reconocen a los invasores basándose en la secuencia genética. Pero, ¿qué ocurre si el genoma del huésped comparte las mismas secuencias? Un equipo de investigación del Instituto Helmholtz de Würzburg, en colaboración con la Universidad Estatal de Carolina del Norte (EE.UU.), ha descubierto ahora un mecanismo de control que presentan los sistemas CRISPR-Cas que utilizan nucleasas Cas13: Estos sistemas sólo desencadenan una amplia respuesta inmunitaria si la concentración del ARN objetivo supera un determinado umbral. Este descubrimiento abre nuevas oportunidades para el uso de CRISPR-Cas13 en el tratamiento de enfermedades hereditarias e infecciosas. Los científicos publican ahora sus hallazgos en la revista "Cell Host & Microbe".
Elena Vialetto, primera autora del estudio, en el laboratorio HIRI.
HIRI/Luisa Macharowsky
Distinguir lo propio de lo ajeno supone un gran reto para los sistemas inmunitarios. No reconocer a un atacante expone al huésped a una infección potencialmente mortal, mientras que el reconocimiento erróneo del propio huésped puede desencadenar una respuesta autoinmune. "Para tratar las enfermedades infecciosas y autoinmunes, es fundamental entender cómo los sistemas inmunitarios toman estas decisiones", afirma Chase Beisel. Beisel dirige el Departamento de Biología Sintética del ARN en el Instituto Helmholtz para la Investigación de la Infección Basada en el ARN (HIRI) en Würzburg, una sede del Centro Helmholtz para la Investigación de la Infección (HZI) en Braunschweig en cooperación con la Julius-Maximilians-Universität (JMU) Würzburg, y es el autor correspondiente del estudio.
Tres reglas de oro
Los sistemas de defensa CRISPR-Cas, que están presentes en las bacterias y las protegen de los ataques virales, tienen que decidir periódicamente si desencadenan o no una respuesta inmunitaria. En los sistemas que dependen de las nucleasas Cas13, la respuesta inmunitaria se manifiesta a través de la degradación generalizada del ácido ribonucleico (ARN), lo que hace que la célula entre en estado latente. El virus invasor no puede replicarse en este entorno, restringiendo la propagación viral a otras bacterias. "Hasta ahora se suponía que los sistemas CRISPR-Cas13 se activan cuando se cumplen dos criterios: la coincidencia entre un ARN diana y el ARN guía del sistema y la presencia de una secuencia adicional de flanqueo", explica Elena Vialetto, estudiante de doctorado en el HIRI y primera autora del estudio. "El hecho de que la concentración del ARN diana también desempeñe un papel importante fue completamente inesperado". Esta "ayuda de decisión" adicional permite a las células diferenciar entre una infección aguda y potencialmente letal y una infección benigna que puede ser ignorada. "Las células pueden, por tanto, decidir si una infección supone una amenaza", resume Vialetto. Según Beisel, esto es importante porque algunas infecciones pueden ser realmente beneficiosas para una bacteria. Algunos invasores, por ejemplo, contienen genes de resistencia a los antibióticos y sólo se integran en el genoma bacteriano sin matar a la célula.
Nuevas posibilidades para las terapias y el silenciamiento de genes
La nucleasa Cas13 tiene el potencial de ser utilizada en el futuro para combatir enfermedades víricas o para silenciar genes adversos. "Siempre ha sido una curiosidad que Cas13 induzca la latencia en las bacterias a través de la escisión generalizada del ARN, pero que sólo escinda el ARN objetivo en las células humanas. Nuestro trabajo indica que los niveles de ARN podrían ayudar a explicar esta diferencia", afirma Vialetto. "Esto proporciona un factor adicional a tener en cuenta al aplicar Cas13 al silenciamiento de genes", añade Beisel. Los hallazgos del equipo de investigación proporcionan una mejor comprensión de la nucleasa, sentando las bases para nuevas terapias innovadoras.
Como siguiente paso, los investigadores planean investigar cómo este umbral se extiende a otros sistemas CRISPR-Cas que reconocen el ARN. Según Beisel, esto abre futuras oportunidades de investigación: "Hay toda una clase de sistemas, llamados de tipo III, que reconocen el ARN pero dependen de otras proteínas para la escisión colateral del ARN o el ADN. Aquí, los niveles de ARN también podrían tener un gran impacto en la inducción de una respuesta inmunitaria y en cómo estos sistemas diferencian entre invasores benignos y peligrosos".
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