Un antibiótico sintético podría ayudar a cambiar el rumbo de los patógenos resistentes a los medicamentos
"No se trata sólo de una nueva molécula genial, sino de la validación de un enfoque novedoso para el descubrimiento de fármacos"
Un nuevo antibiótico, sintetizado en la Universidad Rockefeller y derivado de modelos informáticos de productos genéticos bacterianos, parece neutralizar incluso las bacterias resistentes a los medicamentos. El compuesto, denominado cilagicina, funciona bien en ratones y emplea un mecanismo novedoso para atacar el SARM, el C. diff y varios otros patógenos mortales, según un estudio publicado en Science.
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Los resultados sugieren que una nueva generación de antibióticos podría derivarse de modelos computacionales. "No se trata sólo de una nueva molécula genial, sino de la validación de un enfoque novedoso para el descubrimiento de fármacos", afirma Sean F. Brady, de Rockefeller. "Este estudio es un ejemplo de cómo la biología computacional, la secuenciación genética y la química sintética se unen para desvelar los secretos de la evolución bacteriana".
Actuar sobre eones de guerra bacteriana
Las bacterias han pasado miles de millones de años desarrollando formas únicas de matarse unas a otras, por lo que no es de extrañar que muchos de nuestros antibióticos más potentes se deriven de las propias bacterias. Con la excepción de la penicilina y de otros pocos productos notables derivados de los hongos, la mayoría de los antibióticos fueron creados por primera vez por las bacterias para luchar contra otras bacterias.
"Eones de evolución han dado a las bacterias formas únicas de entrar en guerra y matar a otras bacterias sin que sus enemigos desarrollen resistencia", dice Brady, profesor de Evnin y director del Laboratorio de Pequeñas Moléculas Genéticamente Codificadas. Antes, el descubrimiento de fármacos antibióticos consistía en gran medida en que los científicos cultivaban estreptomicetos o bacilos en el laboratorio y embotellaban sus secretos para tratar enfermedades humanas.
Pero con el aumento de las bacterias resistentes a los antibióticos, hay una necesidad urgente de nuevos compuestos activos, y puede que nos estemos quedando sin bacterias fáciles de explotar. Sin embargo, es probable que un número incalculable de antibióticos esté oculto en los genomas de bacterias resistentes que son difíciles o imposibles de estudiar en el laboratorio. "Muchos antibióticos proceden de bacterias, pero la mayoría de ellas no pueden cultivarse en el laboratorio", afirma Brady. "De ello se deduce que probablemente nos estemos perdiendo la mayoría de los antibióticos".
Un método alternativo, defendido por el laboratorio de Brady durante los últimos quince años, consiste en encontrar genes antibacterianos en el suelo y cultivarlos dentro de bacterias más aptas para el laboratorio. Pero incluso esta estrategia tiene sus limitaciones. La mayoría de los antibióticos se derivan de secuencias genéticas encerradas en grupos de genes bacterianos, conocidos como grupos de genes biosintéticos, que funcionan como una unidad para codificar colectivamente una serie de proteínas. Pero esos grupos suelen ser inaccesibles con las tecnologías actuales.
"Las bacterias son complicadas, y sólo porque podamos secuenciar un gen no significa que sepamos cómo la bacteria lo activaría para producir proteínas", dice Brady. "Hay miles y miles de grupos de genes sin caracterizar, y sólo hemos averiguado cómo activar una fracción de ellos".
Una nueva reserva de antibióticos
Frustrados por su incapacidad para desentrañar muchos grupos de genes bacterianos, Brady y sus colegas recurrieron a los algoritmos. Al descifrar las instrucciones genéticas de una secuencia de ADN, los algoritmos modernos pueden predecir la estructura de los compuestos similares a los antibióticos que produciría una bacteria con estas secuencias. Los químicos orgánicos pueden entonces tomar esos datos y sintetizar la estructura predicha en el laboratorio.
No siempre es una predicción perfecta. "La molécula que obtenemos es presumiblemente, pero no necesariamente, la que producirían esos genes en la naturaleza", dice Brady. "No nos preocupa si no es exactamente correcta; sólo necesitamos que la molécula sintética se acerque lo suficiente como para que actúe de forma similar al compuesto que evolucionó en la naturaleza".
Los asociados postdoctorales Zonggiang Wang y Bimal Koirala, del laboratorio Brady, empezaron a buscar en una enorme base de datos de secuencias genéticas genes bacterianos prometedores que se preveía que estaban implicados en la eliminación de otras bacterias y que no habían sido examinados anteriormente. El grupo de genes "cil", que aún no se había explorado en este contexto, destacó por su proximidad a otros genes implicados en la fabricación de antibióticos. Los investigadores introdujeron sus secuencias relevantes en un algoritmo, que propuso un puñado de compuestos que probablemente produce cil. Uno de los compuestos, denominado acertadamente cilagicina, resultó ser un antibiótico activo.
La cilagicina mataba de forma fiable las bacterias Gram-positivas en el laboratorio, no dañaba las células humanas y (una vez optimizada químicamente para su uso en animales) trataba con éxito las infecciones bacterianas en ratones. Resulta especialmente interesante el hecho de que la cilagicina era potente contra varias bacterias resistentes a los fármacos y que, incluso cuando se enfrentaba a bacterias cultivadas específicamente para resistir a la cilagicina, el compuesto sintético prevalecía.
Brady, Wang, Koirala y sus colegas determinaron que la cilagicina actúa uniendo dos moléculas, la C55-P y la C55-PP, que ayudan a mantener las paredes celulares de las bacterias. Los antibióticos existentes, como la bacitracina, se unen a una de esas dos moléculas, pero nunca a ambas, y las bacterias suelen resistirse a esos fármacos improvisando una pared celular con la molécula restante. El equipo sospecha que la capacidad de la cilagicina de desconectar ambas moléculas puede suponer una barrera infranqueable que impida la resistencia.
La cilagicina aún está lejos de los ensayos en humanos. En los estudios de seguimiento, el laboratorio Brady realizará más síntesis para optimizar el compuesto y lo probará en modelos animales contra patógenos más diversos para determinar qué enfermedades puede ser más eficaz en el tratamiento.
Sin embargo, más allá de las implicaciones clínicas de la cilagicina, el estudio demuestra un método escalable que los investigadores podrían utilizar para descubrir y desarrollar nuevos antibióticos. "Este trabajo es un excelente ejemplo de lo que podría encontrarse oculto en un grupo de genes", afirma Brady. "Creemos que ahora podemos desbloquear un gran número de compuestos naturales novedosos con esta estrategia, lo que esperamos que proporcione una nueva y emocionante reserva de candidatos a fármacos".
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
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