Diseño de ligantes de proteínas sólo a partir de la estructura de la diana
Un nuevo método para generar proteínas de unión potentes y específicas da lugar a medicamentos candidatos para el cáncer, la diabetes y la inflamación, entre otros.
Un equipo de científicos ha creado un nuevo y potente método para generar fármacos proteicos. Mediante el uso de ordenadores, diseñaron moléculas que pueden dirigirse a proteínas importantes del organismo, como el receptor de insulina, así como a proteínas vulnerables de la superficie de los virus. Esto resuelve un viejo reto en el desarrollo de fármacos y puede conducir a nuevos tratamientos para el cáncer, la diabetes, la infección, la inflamación y otros.
Pequeñas proteínas (tono más oscuro) diseñadas para unirse al receptor de la insulina (izquierda) y a un componente del virus de la gripe (derecha).
ian Haydon/Institute for Protein Design
La investigación, que aparece en Nature, fue dirigida por científicos del laboratorio de David Baker, profesor de bioquímica de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington y galardonado con el Premio Breakthrough 2021 en Ciencias de la Vida.
"La capacidad de generar nuevas proteínas que se unen estrecha y específicamente a cualquier objetivo molecular que se desee es un cambio de paradigma en el desarrollo de fármacos y en la biología molecular en general", dijo Baker.
Los anticuerpos son los fármacos basados en proteínas más comunes en la actualidad. Suelen funcionar uniéndose a una diana molecular específica, que luego se activa o desactiva. Los anticuerpos pueden tratar una amplia gama de trastornos de la salud, incluidos el COVID-19 y el cáncer, pero generar otros nuevos es un reto. La fabricación de anticuerpos también puede ser costosa.
Un equipo dirigido por dos becarios postdoctorales del laboratorio Baker, Longxing Cao y Brian Coventry, combinó los recientes avances en el campo del diseño computacional de proteínas para llegar a una estrategia de creación de nuevas proteínas que se unen a dianas moleculares de forma similar a los anticuerpos. Desarrollaron un programa informático capaz de escanear una molécula diana, identificar posibles sitios de unión, generar proteínas dirigidas a esos sitios y, a continuación, cribar entre millones de proteínas de unión candidatas para identificar las que tienen más probabilidades de funcionar.
El equipo utilizó el nuevo software para generar proteínas de unión de alta afinidad contra 12 objetivos moleculares distintos. Estas dianas incluyen importantes receptores celulares como TrkA, EGFR, Tie2 y el receptor de insulina, así como proteínas de la superficie del virus de la gripe y del SARS-CoV-2 (el virus que causa el COVID-19).
"Cuando se trata de crear nuevos fármacos, hay objetivos fáciles y objetivos difíciles", dijo Cao, que ahora es profesor asistente en la Universidad de Westlake. "En este trabajo, demostramos que incluso los objetivos más difíciles son susceptibles de ser tratados con este método. Pudimos fabricar proteínas de unión a algunas dianas que no tenían socios de unión o anticuerpos conocidos".
En total, el equipo produjo más de medio millón de proteínas de unión candidatas para las 12 dianas moleculares seleccionadas. Los datos recogidos sobre este gran conjunto de proteínas de unión candidatas se utilizaron para mejorar el método general.
"Estamos deseando ver cómo se pueden utilizar estas moléculas en un contexto clínico y, lo que es más importante, cómo este nuevo método de diseño de fármacos proteicos puede dar lugar a compuestos aún más prometedores en el futuro", afirmó Coventry.
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