Alzheimer: Células inmunitarias protectoras activas décadas antes de la aparición de los síntomas
Reforzar las defensas del cerebro podría ayudar a combatir la enfermedad
En los individuos con predisposición genética a la enfermedad de Alzheimer, las células inmunitarias del cerebro -la "microglía"- empiezan a ejercer un efecto protector hasta dos décadas antes de que aparezcan los primeros síntomas. Un equipo del Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) y de la Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) de Múnich llega a esta conclusión basándose en un estudio realizado con más de 200 voluntarios, del que informan en la revista "The Lancet Neurology". A la luz de los datos de su estudio, los científicos consideran que modular la actividad de la microglía es un enfoque terapéutico prometedor. Para ello, pretenden desarrollar fármacos dirigidos a un receptor celular denominado TREM2.
El estudio incluía exámenes del cerebro (imagen del símbolo).
DZNE / Frommann
Alrededor del uno por ciento de las personas con Alzheimer desarrollan la enfermedad como resultado de mutaciones genéticas que pueden transmitirse de generación en generación. En el marco del estudio observacional internacional DIAN (Dominantly Inherited Alzheimer Network), el DZNE y la LMU München participan en la investigación de esta forma genética de la enfermedad de Alzheimer. La cohorte del estudio DIAN incluye a adultos portadores de mutaciones genéticas que causan el Alzheimer, así como a sus parientes cercanos sin mutaciones.
Mediciones a lo largo de varios años
Para la investigación actual, el equipo dirigido por el biólogo molecular Prof. Christian Haass y la neuróloga Dra. Estrella Morenas-Rodríguez analizó cómo se relacionaban las firmas de activación microglial con el desarrollo de ciertos biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer. Para ello, se evaluó el líquido cefalorraquídeo y la cognición durante un periodo de varios años en 248 participantes del estudio DIAN que comprendía las diferentes etapas de la enfermedad de Alzheimer. También se examinó a los voluntarios mediante imágenes de resonancia magnética (IRM) y tomografía por emisión de positrones (PET) para visualizar la contracción cerebral y la patología amiloide, ambas características de la enfermedad de Alzheimer.
El punto de partida del equipo de investigación fue una proteína llamada TREM2. "Se trata de un receptor situado en la superficie de la microglía, pero algunas de sus partes pueden desprenderse y entonces son detectables en el líquido cefalorraquídeo. Se sabe por estudios de laboratorio, sobre todo en ratones, pero también por nuestros anteriores estudios en humanos, que los niveles de TREM2 en el líquido cefalorraquídeo son un buen indicador de la actividad microglial. TREM2 es una especie de interruptor de actividad. Cuando los niveles de TREM2 aumentan, también lo hacen las actividades protectoras de la microglía", explica Christian Haass, jefe del grupo de investigación del DZNE y profesor de bioquímica en la LMU de Múnich. "Durante mucho tiempo se asumió que la microglía causaba principalmente daños en el curso de la enfermedad de Alzheimer, ya que puede alimentar procesos inflamatorios crónicos. Sin embargo, cada vez hay más pruebas de mi laboratorio y de muchos otros de que la microglía tiene un efecto protector al menos al principio de la enfermedad. Esta hipótesis está respaldada por nuestros datos actuales".
Estrella Morenas-Rodríguez, investigadora postdoctoral en el equipo de Haass en el momento de la investigación y ahora jefa de grupo junior en el Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid, España, añade: "Uno de los puntos determinantes que nos permitió hacer nuestras observaciones, y que también fue un reto, fue poder estudiar por primera vez el aumento del marcador TREM2 de forma longitudinal. Es decir, medimos el marcador en varias muestras tomadas de los mismos individuos cada uno o dos años. Con ello pudimos captar mejor el desarrollo de los diferentes procesos que ocurren en la enfermedad de Alzheimer que estudiando muestras en un solo momento."
Conspicuo con mucho tiempo de antelación
Las personas con predisposición genética al Alzheimer suelen desarrollar la enfermedad a una edad similar a la de sus familiares con la misma mutación que ya experimentan síntomas de demencia. Basándose en esta experiencia, los investigadores pudieron estimar el tiempo que transcurría hasta la aparición de los síntomas en todos los participantes del estudio de forma individual. Al hacerlo, se encontraron con los primeros signos de la enfermedad. "Descubrimos que los niveles de TREM2 en el líquido cefalorraquídeo aumentan hasta 21 años antes de la aparición estimada de la enfermedad", afirma Haass. "También observamos que cuanto más rápido aumenta TREM2 a lo largo de los años, más lentamente progresan los acontecimientos patológicos en el cerebro que son típicos del Alzheimer. Podemos deducirlo de los biomarcadores de las llamadas proteínas amiloides y proteínas tau".
Los exámenes cerebrales mediante IRM y PET apuntaron en una dirección similar: En los participantes del estudio en los que los niveles de TREM2 aumentaron rápidamente, los depósitos de proteínas amiloides característicos del Alzheimer se desarrollaron más lentamente y el volumen cerebral disminuyó más lentamente. "Además de la relación con un proceso patológico más lento, uno de nuestros hallazgos más importantes y prometedores fue ver cómo sorprendentemente el aumento más rápido de TREM2 se correlacionaba con un deterioro cognitivo más lento en una fase temprana de la enfermedad de Alzheimer. Esto tiene importantes implicaciones para el tratamiento", señala Morenas-Rodríguez.
"Vemos nuestros hallazgos como una prueba de que la actividad microglial mediada por TREM2 tiene un efecto protector", dice Haass. "Desde nuestro punto de vista, la microglía se activa tan pronto como las primeras proteínas amiloides se depositan en el cerebro, un proceso que llamamos siembra. En otras palabras, en una fase muy temprana del Alzheimer y eso es lo que nosotros y nuestros colegas del DZNE-Tübingen también observamos en modelos animales."
Enfoque para nuevas terapias
Desde hace algún tiempo, Haass y su equipo investigan fármacos que refuercen específicamente el efecto protector de la microglía. Su objetivo es el receptor TREM2 anclado en la superficie celular. "Todavía estamos en la fase de laboratorio. Sin embargo, los resultados actuales en humanos muestran que la modulación de TREM2 es una estrategia prometedora para desarrollar nuevas opciones contra el Alzheimer. Aunque en este caso concreto estudiamos la forma genética de la enfermedad, consideramos que nuestros hallazgos también son aplicables a la llamada variante esporádica de la enfermedad, que es mucho más común. Ciertamente, es crucial que el tratamiento comience lo antes posible. Todas las terapias actuales llegan demasiado tarde para ser realmente eficaces", afirma Haass.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
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