Investigación destacada sobre la resistencia al cáncer
Laura Hinze recibe el Premio Paul Ehrlich y Ludwig Darmstaedter para jóvenes investigadores
© Medizinische Hochschule Hannover (MHH)
Para averiguar cómo sucede esto, la Dra. Laura Hinze y su grupo utilizaron unas tijeras genéticas CRISPR/Cas9 para desactivar sistemáticamente unos 19.000 genes en un cultivo de células de LLA resistentes -sólo uno en cada célula- y observaron lo que sucedía cuando trataban las células con asparaginasa. Un cultivo al que sólo se añadió una solución tampón sirvió de control. En el cultivo tratado con asparaginasa, las células en las que se había desactivado uno de los dos genes NKD2 o LGR6 morían con especial frecuencia. Al parecer, habían perdido su resistencia. A la inversa, esto indicaba que las células en las que funcionan estos genes se vuelven resistentes con especial frecuencia. Hinze y su equipo demostraron que ambos genes codifican inhibidores de la vía de señalización Wnt.
En el organismo sano, esta vía de señalización es responsable del desarrollo embrionario y, posteriormente, de la reparación y el mantenimiento de los tejidos. Su activación intempestiva favorece el desarrollo del cáncer. Esto se debe principalmente a una cantidad excesiva de la proteína ß-catenina, que lleva los impulsos de crecimiento al núcleo celular. Cuando la vía de señalización Wnt está inactiva, el exceso de ß-catenina se marca para su degradación con moléculas de ubiquitina. La enzima glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3) es fundamental para esta labor de marcado. Ésta se encarga de que la ß-catenina llegue al proteasoma, donde se descompone en pequeños fragmentos y aminoácidos, como todas las proteínas que podrían perjudicar a la célula o que ésta no necesita. Es de esta fuente de donde la célula leucémica obtiene la asparagina de la que ha sido privada por el tratamiento con asparaginasa. Mediante una activación parcial de la vía de señalización Wnt, que bloquea la degradación de la ß-catenina sin estimular sus señales potencialmente oncogénicas, Hinze y sus colegas consiguieron secar en gran medida esta fuente de resistencia. El mismo efecto consiguieron con la inhibición selectiva de GSK. Los ratones con leucemia que recibieron tanto la asparaginasa como los inhibidores de GSK3 sobrevivieron mucho más tiempo que los tratados sólo con asparaginasa.
Las mutaciones en la vía de señalización Wnt que conducen a su sobreactivación son características de muchos cánceres colorrectales. Por ello, Hinze examinó hasta qué punto los resultados de su investigación podían trasladarse a este segundo cáncer, el más común de todos. Su hipótesis inicial era que el 15 por ciento de las mutaciones de la vía de señalización Wnt en el cáncer colorrectal se encontraban antes de la enzima GSK3. En los pacientes con esta firma genética, la enzima se inhibe de forma endógena. El proteasoma ya no suministra asparagina. Si se agota la asparagina adicionalmente administrando asparaginasa, se podría matar de hambre a las células de cáncer de colon. Laura Hinze y su grupo han demostrado preclínicamente esta hipótesis. También podría aplicarse a otros tumores sólidos que se caracterizan por una inhibición endógena de GSK3 inducida por Wnt.
El premio se entregará -junto con el premio principal de 2022 y los premios del año 2021- el 14 de marzo de 2022 a las 17 horas por el Presidente del Consejo Científico de la Fundación Paul Ehrlich en la Paulskirche de Frankfurt. Debido a la pandemia, el número de plazas disponibles es limitado. El acto se retransmitirá en directo.
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