Cannabinoides de las amebas
Nuevo proceso de producción de compuestos activos
Un equipo de investigación del Instituto Leibniz de Investigación de Productos Naturales y Biología de la Infección - Instituto Hans Knöll (Leibniz-HKI) de Jena (Alemania) ha desarrollado un nuevo método para producir productos naturales complejos en amebas. Estos policétidos incluyen varios antibióticos, pero también el ácido olivetólico, un precursor del ingrediente activo herbal tetrahidrocannabinol (THC). Los resultados se han publicado en Nature Biotechnology.
La combinación de una enzima de la planta de cannabis con una enzima de la ameba D. discoideum permite la producción biotecnológica de un precursor clave de los cannabinoides.
Falk Hillmann/Leibniz-HKI
Los policétidos son productos naturales con una amplia gama de aplicaciones terapéuticas. Entre ellos se encuentran los suplementos dietéticos, varios antibióticos como la eritromicina y uno de los principales precursores de los cannabinoides: El ácido olivetólico. Es necesario para la síntesis del tetrahidrocannabinol (THC). El uso médico de esta sustancia psicoactiva se está investigando intensamente, y ya se utiliza para proporcionar alivio a pacientes con enfermedades neurológicas y dolor, entre otras cosas.
El THC es un ingrediente natural de la planta de cannabis. "Sin embargo, aislar el THC en su forma pura a partir de la abundancia de sustancias es muy complejo", afirma Falk Hillmann, jefe del grupo de investigación junior "Evolución de las interacciones microbianas" en Leibniz-HKI y codirector del estudio. Por otro lado, la síntesis química del THC es cara y el rendimiento es bajo. Por eso, él y un equipo están investigando cómo se pueden producir eficientemente estas sustancias vegetales de forma biotecnológica.
"Hasta ahora se utilizan principalmente bacterias como la Escherichia coli o la levadura Saccharomyces cerevisiae , pero ninguna de ellas es productora nativa de productos naturales", explica Vito Valiante, jefe del grupo de investigación junior cooperante "Biobricks de síntesis de productos naturales microbianos" en el Leibniz-HKI. En consecuencia, es necesario realizar un gran número de modificaciones genéticas para permitir la síntesis en estos organismos modelo clásicos. Por ello, el equipo de investigación está buscando alternativas. Un candidato prometedor es la ameba Dictyostelium discoideum, que ya posee numerosos genes biosintéticos para la producción de productos naturales como los policétidos. "Al examinar los genes con más detenimiento, nos dimos cuenta de que algunos mostraban una gran similitud con los genes biosintéticos de las plantas", explica la primera autora, Christin Reimer, que trabaja en el tema para su doctorado.
Para comprobar la idoneidad de D. discoideum como organismo de base para la producción biotecnológica, los investigadores hicieron primero que la ameba produjera el suplemento alimenticio resveratrol, también un policétido. Después, incorporaron al genoma de la ameba la enzima vegetal que produce el precursor del THC, el ácido olivetólico. Sin embargo, seguía siendo necesaria la adición de precursores químicos para poder realizar la síntesis.
Para evitarlo, los investigadores aprovecharon las propiedades naturales de la ameba y combinaron la enzima vegetal con una enzima amebiana. "La ameba es capaz de producir el precursor necesario, una unidad de hexano, directamente in situ", explica Hillmann. De este modo, el equipo de investigación consiguió producir una enzima híbrida interdominio funcional que produce ácido olivetólico sin más aditivos.
"Gracias a nuestra investigación, hemos demostrado que la ameba Dictyostelium puede utilizarse como plataforma de producción biotecnológica de productos naturales basados en policétidos", afirma Reimer. Los investigadores ya han presentado una patente para el proceso y se esfuerzan por mejorarlo continuamente. "Nuestro próximo objetivo es insertar las dos enzimas que aún faltan para poder producir el producto final THC en las amebas", afirma Hillmann.
Además, un equipo de la Planta Piloto Biológica del Leibniz-HKI también participó en la investigación. Johann Kufs, primer autor del estudio junto a Reimer, se encarga de desarrollar y optimizar el proceso de síntesis para su aplicación industrial.
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