La proteína ZAP inhibe la multiplicación del SARS-CoV-2 en 20 veces
El lado bueno de la pandemia
Científicos del Instituto Helmholtz para la Investigación de Infecciones basadas en el ARN (HIRI), con sede en Würzburg, y del Centro Helmholtz para la Investigación de Infecciones (HZI), con sede en Braunschweig, demuestran por primera vez cómo ZAP, una proteína del sistema inmunitario humano, inhibe el mecanismo de replicación del coronavirus SARS-CoV-2 y puede reducir la carga viral en 20 veces. Los resultados se publican hoy en la revista Nature Communications. Pueden ayudar a desarrollar agentes antivirales en la lucha contra la pandemia.
Jun La profesora Neva Caliskan y Matthias Zimmer analizan la síntesis de proteínas virales utilizando reporteros de fluorescencia en células humanas.
HIRI/Britta Grigull
El SARS-CoV-2 y otros virus cuyo material genético está formado por ácidos ribonucleicos (ARN) utilizan un truco de propagación denominado desplazamiento programado de los marcos de lectura ribosómica. Al hacerlo, estos virus demuestran ser maestros de la manipulación: invaden las células del huésped y secuestran el proceso que las células utilizan para leer la información genética de un ARN mensajero y producir proteínas. Los virus alteran el marco de lectura estrictamente mantenido: esto les permite producir sus propias proteínas para multiplicarse.
En la búsqueda de formas de detener este truco de propagación en el coronavirus SARS-CoV-2, los investigadores del HIRI han identificado ahora un factor de restricción llamado ZAP. ZAP (Zinc Finger Antiviral Protein) ya es conocida como una proteína inmunomoduladora y antiviral. "ZAP es una molécula multifuncional en la respuesta inmunitaria que puede calmar una respuesta inmunitaria exuberante y frenar la actividad viral", explica a Jun la profesora Neva Caliskan, jefa del grupo de investigación del HIRI y principal investigadora del estudio.
Fuerte descenso de la carga viral
Hasta ahora, no se había explorado si proteínas como la ZAP interfieren en el cambio de marco ribosómico del SARS-CoV-2 y cómo lo hacen. "El cambio de marco ha evolucionado hasta convertirse en un rasgo distintivo de la replicación viral. Esto lo convierte en una diana farmacológica muy atractiva", afirma Matthias Zimmer, uno de los dos primeros autores del estudio. "Curiosamente, pudimos demostrar que ZAP se une al ARN viral que desencadena el cambio de marco", añade el estudiante de doctorado del HIRI del grupo de investigación "Mecanismos de recodificación en las infecciones" de Caliskan.
"ZAP interfiere en el plegado estructural del ARN del coronavirus e interrumpe la señal que el SARS-CoV-2 envía para inducir a las células del huésped a producir sus enzimas de replicación", dice la estudiante de doctorado del HIRI Anuja Kibe, segunda primera autora del estudio, al describir el efecto antiviral de la proteína. Y lo que es más: en colaboración con investigadores del HZI de Braunschweig, que fundó el HIRI junto con la Julius-Maximilians-Universität Würzburg, el equipo pudo demostrar que las células huésped con niveles elevados de ZAP muestran una reducción de aproximadamente 20 veces en la cantidad de virus que producen. La presencia -o ausencia- de la proteína podría, por tanto, ser también un indicador de si una infección por el virus corona tiene un curso leve o grave.
Se necesita más investigación para comprender plenamente los mecanismos moleculares que hay detrás de esto. Sin embargo, los resultados del estudio son ya muy prometedores: "Nuestros hallazgos nos dan la esperanza de que ZAP pueda utilizarse como plantilla para desarrollar posibles nuevos agentes antivirales", afirma Caliskan.
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