Medicina personalizada: Células hepáticas funcionales e inducidas a partir de tejido cutáneo
Estas células pueden utilizarse ahora para probar agentes terapéuticos, entre otras cosas
Un grupo de investigación del Inselspital, el Hospital Universitario de Berna, el Hospital Infantil de Zúrich - Fundación Eleonore y la Universidad de California en San Francisco (UCSF) ha logrado dar un paso importante hacia la generación de células hepáticas artificiales personalizadas. Por primera vez, se ha conseguido que las células madre generadas a partir de tejido cutáneo funcionen como células hepáticas normales añadiendo una proteína transportadora. Estas células pueden utilizarse ahora, entre otras cosas, para probar agentes terapéuticos.
El ciclo de la urea se encarga de eliminar los residuos nitrogenados producidos por la descomposición de las proteínas en el organismo. Si falta la enzima OTC en este ciclo, la acumulación de amoníaco aumenta hasta niveles tóxicos. La deficiencia de OTC es el trastorno más común del ciclo de la urea. Hasta ahora no se podía curar con fármacos.
El gen OTC está localizado en el cromosoma sexual (cromosoma X). Esto significa que la manifestación del trastorno suele ser más débil en los recién nacidos de sexo femenino. Sin embargo, en los recién nacidos varones, que tienen un cromosoma X y otro Y, la deficiencia del gen OTC tiene un efecto dramático: en los varones recién nacidos, la toxicidad por amoníaco debida a la deficiencia de OTC suele ser mortal. El equipo de investigación buscó la manera de probar en el laboratorio fármacos contra la deficiencia de OTC.
Crearon un modelo inicial
En primer lugar, el equipo de investigación generó células hepáticas a partir del tejido cutáneo de los pacientes en un elaborado proceso. Funcionó así: Inicialmente, se tomó una muestra de tejido de la piel de los pacientes con deficiencia de OTC, así como de un grupo de control (individuos sanos). En un complejo proceso, las muestras se diferenciaron para que funcionaran como células madre. Este proceso de ingeniería fue desarrollado por Shin'Ya Yamanaka, por el que recibió el Premio Nobel de Medicina en 2012. "Mediante el uso de la tecnología de células madre inducidas, logramos generar células hepáticas que funcionan en gran medida como las células hepáticas de los pacientes", explica el Dr. med. Alexander Lämmle, médico jefe del Departamento de Pediatría y del Instituto Universitario de Química Clínica del Inselspital. "Sin embargo, observamos que las células hepáticas inducidas excretan una cantidad significativamente menor de urea que las células hepáticas reales y sanas, y esto es independiente de si proceden de controles sanos o de pacientes con el ciclo de la urea". Los investigadores pudieron determinar la razón de este comportamiento. Las células madre modificadas tecnológicamente se caracterizaban por la ausencia total de acuaporina 9, una proteína de transporte de la membrana celular. La razón de esta carencia es el carácter todavía inmaduro y fetal de las células hepáticas artificiales.
Acuaporina 9: la clave de una célula hepática artificial que funciona
Las acuaporinas organizan el transporte de agua y ciertas sustancias a través de la membrana celular. La acuaporina 9 es responsable del transporte de urea. En un siguiente paso, los investigadores desarrollaron un proceso en el que se induce la formación de la acuaporina 9 en las células madre. Como resultado, las células hepáticas producidas tecnológicamente cambiaron su comportamiento. Fueron capaces de descomponer el amoníaco en urea y excretar la urea, tal y como hacen las células sanas. Esto proporciona la base para un procedimiento de prueba de funcionamiento con células hepáticas artificiales.
Uso de células artificiales: ensayo de agentes terapéuticos
La deficiencia de OTC se caracteriza por el hecho de que las complejas estructuras proteicas de OTC no funcionan correctamente. Necesitan -como la mayoría de las proteínas más grandes- ayudantes o chaperonas para poder ensamblarse y funcionar correctamente. El Prof. Dr. med. Johannes Häberle, del Centro de Investigación Infantil del Hospital Universitario de Zúrich, explica: "Las chaperonas se encargan de que las moléculas de la enzima se plieguen correctamente y de que la enzima esté correctamente preparada para su uso o se restablezca después". El nuevo modelo de ensayo se utiliza ahora para probar las chaperonas de la OTC con el fin de averiguar más sobre la deficiencia de la OTC y, por supuesto, sobre las posibles terapias."
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