El SARS-CoV-2 altera el calendario de la respuesta inmunitaria

El factor de crecimiento transformante β (TGFβ) es un mensajero bioquímico (citoquina) con múltiples funciones en todo el cuerpo humano. Además de desempeñar un papel importante en el desarrollo embrionario y la reparación de tejidos, también tiene potentes efectos inmunomoduladores. Esta molécula de señalización normalmente desempeña un papel en la reducción de la respuesta inmunitaria del organismo una vez que se ha controlado con éxito un patógeno. Por esta razón, su producción suele coincidir con el final de una infección. Con COVID-19, la situación parece ser diferente. En colaboración con colegas del DRFZ, un equipo multidisciplinar de investigadores de Charité ha revelado que los pacientes con la enfermedad grave muestran un aumento de la producción de TGFβ ya en la primera semana de la infección. "No observamos un aumento semejante en otros tipos de neumonía, lo que supuso una gran sorpresa", afirma el primer autor corresponsal del estudio, el doctor Mario Witkowski, investigador del Instituto de Microbiología, Enfermedades Infecciosas e Inmunología de Charité. El equipo descubrió que esta liberación intempestiva de TGFβ, que reduce la inmunidad, tiene un efecto sobre la respuesta inmunitaria innata del organismo, una rama del sistema inmunitario que hasta ahora había recibido mucha menos atención por parte de la comunidad científica mundial.

La respuesta inmunitaria innata es la primera línea de defensa contra los agentes patógenos que entran en el organismo. Aunque no es específica (es decir, es la misma para todos los patógenos), la respuesta inmunitaria innata está preparada para entrar en acción en cualquier momento. Si esta primera línea de defensa no consigue hacer inofensivo al patógeno, el segundo paso consiste en activar la respuesta inmunitaria adaptativa del organismo -que incluye tanto los linfocitos B productores de anticuerpos como los linfocitos T- que se dirige a patógenos específicos y los elimina. Sin embargo, el sistema inmunitario adaptativo debe adquirir primero la capacidad de reconocer estos patógenos, por lo que su activación lleva cierto tiempo.

Por lo tanto, el sistema inmunitario innato es fundamental para que el organismo pueda dar una respuesta inmediata contra los patógenos invasores. Si el patógeno en cuestión es un virus, esta respuesta implica principalmente la activación de las células "natural killer" ("NK"), que son capaces de identificar cambios específicos en la superficie celular relacionados con la infección y, por tanto, de reconocer las células infectadas por el virus. A continuación, las células NK pueden eliminar estas células infectadas por el virus mediante toxinas celulares. Por primera vez, el equipo de investigadores de Berlín pudo demostrar que las células NK también desempeñan un papel en el control temprano del SARS-CoV-2. Sin embargo, su capacidad para eliminar las células infectadas por el SARS-CoV-2 se vio mermada por la liberación temprana de TGFβ.

Los investigadores empezaron por aislar las células NK de la sangre de hombres y mujeres que habían desarrollado COVID-19 de distintos grados de gravedad. A continuación, se realizó un análisis funcional en el laboratorio. Una comparación posterior con células aisladas tanto de donantes sanos como de pacientes con otras enfermedades respiratorias graves demostró que las células NK son capaces de reconocer y eliminar las células del tejido pulmonar infectadas por el SARS-CoV-2. Además, se comprobó que la disminución de la carga viral en la garganta era especialmente rápida en los individuos cuya sangre había mostrado un gran número de estas células inmunitarias al principio de su infección por el SARS-CoV-2. "En resumen, las células NK ayudan al organismo a combatir el SARS-CoV-2", explica el Dr. Witkowski. "Sin embargo, según nuestras pruebas de laboratorio, las células aisladas de pacientes con enfermedad grave eran mucho menos eficaces contra el virus que las tomadas de individuos con síntomas leves".

Los investigadores identificaron la liberación temprana de TGFβ como la causa subyacente. Esta conclusión se alcanzó tras analizar más de 80.000 células NK individuales de un total de 68 muestras tomadas de pacientes con COVID-19 con distintos grados de gravedad de la enfermedad. Al establecer qué genes se habían activado en cada una de las células, los investigadores crearon un "atlas de expresión genética" que proporcionó datos extremadamente detallados sobre las respuestas de las células inmunitarias. Su análisis también apuntaba a un profundo efecto ejercido por la citocina TGFβ, que reduce el sistema inmunitario. "Nuestros datos demuestran que, aunque las células NK se activan pronto en los pacientes con COVID-19, el TGFβ las bloquea rápidamente", afirma el Dr. Mir-Farzin Mashreghi, jefe del grupo de investigación del DRFZ que realizó los análisis de expresión génica. "A las células NK les resulta más difícil unirse a las células infectadas por el virus y, por tanto, son incapaces de eliminarlas". Este efecto se observa principalmente en los pacientes de COVID-19 con enfermedad grave. Aquí, se observan altos niveles de TGFβ en los días iniciales de la infección. En cambio, los individuos con síntomas leves sólo producen este mensajero químico después de más de tres semanas. En pacientes con otras neumonías graves, no se encontró que las células NK se vieran afectadas por el TGFβ.

"Por tanto, está claro que, además de otros factores, el curso clínico de la COVID-19 está determinado por el momento en que se libera el TGFβ", explica el coautor y líder del estudio, el Prof. Dr. Andreas Diefenbach, director del Instituto de Microbiología, Enfermedades Infecciosas e Inmunología de Charité. El Prof. Diefenbach, que también es titular de la Cátedra Einstein de Microbiología y dirige el Grupo de Investigación de Inmunología de las Mucosas del DRFZ, describe su hipótesis de trabajo de la siguiente manera: "Es probable que en la mayoría de las personas con COVID-19, el sistema inmunitario innato sea capaz de defenderse del virus poco después de la infección. En algunos pacientes, sin embargo, la respuesta inmunitaria al patógeno es tan profunda que el organismo actúa para corregirla y produce TGFβ, el mensajero bioquímico que, entre otras cosas, deteriora la función de las células NK. Por supuesto, esto ocurre en un momento en el que el SARS-CoV-2 aún no ha sido eliminado, lo que significa que la señal de bloqueo se envía demasiado pronto. El resultado final de esta respuesta inmunitaria defectuosa es la incapacidad de combatir el virus de forma eficaz, lo que a su vez provoca los daños típicamente asociados a la enfermedad grave. No observamos esta combinación de activación robusta y bloqueo simultáneo de las células NK en pacientes con otras infecciones como la gripe; parece ser un rasgo distintivo de COVID-19".

Basándose en sus hallazgos, los investigadores prevén que la inhibición oportuna del TGFβ podría prevenir la progresión a la COVID-19 grave. Actualmente se están probando candidatos capaces de bloquear el mensajero químico como parte de los ensayos clínicos. Entre ellos hay una serie de sustancias desarrolladas originalmente para el tratamiento del cáncer y la artritis reumatoide, trastornos en los que el TGFβ también desempeña un papel. "El uso de tratamientos anti-TGFβ para corregir el ritmo de la respuesta inmunitaria del organismo sería una estrategia interesante. Sin embargo, antes de nada será necesario probar los inhibidores experimentales del TGFβ en modelos animales", subraya el profesor Diefenbach. "Creemos que existe otro objetivo potencial de tratamiento. Puede ser posible dirigirse directamente a las células NK y, a través de su activación, restaurar su capacidad para eliminar las células infectadas por el SARS-CoV-2. Por lo tanto, estudiaremos los mecanismos precisos por los que las células inmunitarias reconocen y eliminan sus células objetivo."