Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2021 concedido a los científicos estadounidenses David Julius y Ardem Patapoutian

Nuestra capacidad para percibir el calor, el frío y el tacto es esencial para la supervivencia y sustenta nuestra interacción con el mundo que nos rodea. En nuestra vida cotidiana damos por sentadas estas sensaciones, pero ¿cómo se inician los impulsos nerviosos para poder percibir la temperatura y la presión? Esta pregunta ha sido resuelta por los premios Nobel de este año.

David Julius utilizó la capsaicina, un compuesto picante del chile que induce una sensación de ardor, para identificar un sensor en las terminaciones nerviosas de la piel que responde al calor. Ardem Patapoutian utilizó células sensibles a la presión para descubrir una nueva clase de sensores que responden a estímulos mecánicos en la piel y los órganos internos. Estos descubrimientos revolucionarios pusieron en marcha intensas actividades de investigación que permitieron aumentar rápidamente nuestra comprensión de cómo nuestro sistema nervioso percibe el calor, el frío y los estímulos mecánicos. Los galardonados identificaron eslabones críticos que faltaban en nuestra comprensión de la compleja interacción entre nuestros sentidos y el entorno.

¿Cómo percibimos el mundo?

Uno de los grandes misterios de la humanidad es la cuestión de cómo percibimos nuestro entorno. Los mecanismos que subyacen a nuestros sentidos han despertado nuestra curiosidad durante miles de años, por ejemplo, cómo detecta la luz los ojos, cómo afectan las ondas sonoras a nuestros oídos internos y cómo los distintos compuestos químicos interactúan con los receptores de nuestra nariz y boca generando el olfato y el gusto. También tenemos otras formas de percibir el mundo que nos rodea. Imagina que caminas descalzo por el césped en un caluroso día de verano. Puedes sentir el calor del sol, la caricia del viento y las briznas de hierba bajo tus pies. Estas impresiones de la temperatura, el tacto y el movimiento son esenciales para nuestra adaptación al entorno en constante cambio.

En el siglo XVII, el filósofo René Descartes imaginó unos hilos que conectaban distintas partes de la piel con el cerebro. De este modo, un pie que tocara una llama abierta enviaría una señal mecánica al cerebro. Los descubrimientos posteriores revelaron la existencia de neuronas sensoriales especializadas que registran los cambios en nuestro entorno. Joseph Erlanger y Herbert Gasser recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1944 por su descubrimiento de diferentes tipos de fibras nerviosas sensoriales que reaccionan a estímulos distintos, por ejemplo, en las respuestas al tacto doloroso y no doloroso. Desde entonces, se ha demostrado que las células nerviosas están altamente especializadas en la detección y transducción de distintos tipos de estímulos, lo que permite una percepción matizada de nuestro entorno; por ejemplo, nuestra capacidad para sentir diferencias en la textura de las superficies a través de las yemas de los dedos, o nuestra capacidad para discernir tanto el calor agradable como el doloroso.

Antes de los descubrimientos de David Julius y Ardem Patapoutian, nuestra comprensión de cómo el sistema nervioso percibe e interpreta nuestro entorno aún contenía una pregunta fundamental sin resolver: ¿cómo se convierten los estímulos térmicos y mecánicos en impulsos eléctricos en el sistema nervioso?

La ciencia se calienta.

A finales de los años 90, David Julius, de la Universidad de California en San Francisco (EE.UU.), vio la posibilidad de realizar grandes avances al analizar cómo el compuesto químico capsaicina provoca la sensación de ardor que sentimos al entrar en contacto con los pimientos. Ya se sabía que la capsaicina activaba las células nerviosas que provocan la sensación de dolor, pero la forma en que esta sustancia química ejercía realmente esta función era un enigma sin resolver. Julius y sus colaboradores crearon una biblioteca de millones de fragmentos de ADN correspondientes a los genes que se expresan en las neuronas sensoriales que pueden reaccionar al dolor, el calor y el tacto. Julius y sus colegas plantearon la hipótesis de que la biblioteca incluiría un fragmento de ADN que codificaría la proteína capaz de reaccionar a la capsaicina. Expresaron genes individuales de esta colección en células cultivadas que normalmente no reaccionan a la capsaicina. Tras una laboriosa búsqueda, se identificó un único gen capaz de hacer que las células fueran sensibles a la capsaicina. Se había encontrado el gen que detecta la capsaicina. Otros experimentos revelaron que el gen identificado codificaba una nueva proteína de canal iónico, y este receptor de capsaicina recién descubierto recibió posteriormente el nombre de TRPV1. Cuando Julius investigó la capacidad de la proteína para responder al calor, se dio cuenta de que había descubierto un receptor sensor del calor que se activa a temperaturas percibidas como dolorosas.

El descubrimiento del TRPV1 supuso un gran avance que abrió el camino para desentrañar otros receptores sensores de la temperatura. De forma independiente, David Julius y Ardem Patapoutian utilizaron la sustancia química mentol para identificar el TRPM8, un receptor que se activaba con el frío. Se identificaron otros canales iónicos relacionados con el TRPV1 y el TRPM8 y se comprobó que se activaban con diferentes temperaturas. Muchos laboratorios llevaron a cabo programas de investigación sobre el papel de estos canales en la sensación térmica utilizando ratones manipulados genéticamente que carecían de estos genes recién descubiertos. El descubrimiento de TRPV1 por parte de David Julius fue el avance que nos permitió comprender cómo las diferencias de temperatura pueden inducir señales eléctricas en el sistema nervioso.

Investigación bajo presión

Mientras se desarrollaban los mecanismos de la sensación de temperatura, seguía sin estar claro cómo los estímulos mecánicos podían convertirse en nuestros sentidos del tacto y la presión. Los investigadores ya habían encontrado sensores mecánicos en las bacterias, pero los mecanismos que subyacen al tacto en los vertebrados seguían siendo desconocidos. Ardem Patapoutian, que trabaja en el Scripps Research de La Jolla (California, EE.UU.), quería identificar los esquivos receptores que se activan con los estímulos mecánicos.

Patapoutian y sus colaboradores identificaron por primera vez una línea celular que emitía una señal eléctrica medible cuando se pinchaban células individuales con una micropipeta. Se asumió que el receptor activado por la fuerza mecánica es un canal iónico y en un siguiente paso se identificaron 72 genes candidatos que codifican posibles receptores. Estos genes se inactivaron uno a uno para descubrir el gen responsable de la mecanosensibilidad en las células estudiadas. Tras una ardua búsqueda, Patapoutian y sus colaboradores lograron identificar un único gen cuyo silenciamiento hacía que las células fueran insensibles a los pinchazos con la micropipeta. Se había descubierto un nuevo canal iónico mecanosensible totalmente desconocido y se le dio el nombre de Piezo1, por la palabra griega que significa presión (í; píesi). Por su similitud con Piezo1, se descubrió un segundo gen al que se denominó Piezo2. Se descubrió que las neuronas sensoriales expresaban altos niveles de Piezo2 y estudios posteriores establecieron firmemente que Piezo1 y Piezo2 son canales iónicos que se activan directamente por el ejercicio de la presión sobre las membranas celulares.

El avance de Patapoutian dio lugar a una serie de trabajos suyos y de otros grupos, que demostraron que el canal iónico Piezo2 es esencial para el sentido del tacto. Además, se demostró que Piezo2 desempeña un papel fundamental en la detección de la posición y el movimiento del cuerpo, de importancia crítica, conocida como propiocepción. En otros trabajos, se ha demostrado que los canales Piezo1 y Piezo2 regulan otros procesos fisiológicos importantes, como la presión arterial, la respiración y el control de la vejiga urinaria.

Todo tiene sentido!

Los revolucionarios descubrimientos de los canales TRPV1, TRPM8 y Piezo por parte de los galardonados con el Premio Nobel de este año nos han permitido comprender cómo el calor, el frío y la fuerza mecánica pueden iniciar los impulsos nerviosos que nos permiten percibir y adaptarnos al mundo que nos rodea. Los canales TRP son fundamentales para nuestra capacidad de percibir la temperatura. El canal Piezo2 nos dota del sentido del tacto y de la capacidad de sentir la posición y el movimiento de las partes de nuestro cuerpo. Los canales TRP y Piezo contribuyen también a numerosas funciones fisiológicas adicionales que dependen de la percepción de la temperatura o de los estímulos mecánicos. La intensa investigación que se está llevando a cabo a partir de los descubrimientos galardonados con el Premio Nobel de este año se centra en dilucidar sus funciones en diversos procesos fisiológicos. Este conocimiento se está utilizando para desarrollar tratamientos para una amplia gama de enfermedades, incluyendo el dolor crónico.