Diseñar mejores fármacos de anticuerpos con inteligencia artificial
Los métodos de aprendizaje automático ayudan a optimizar el desarrollo de fármacos con anticuerpos. Así se obtienen sustancias activas con mejores propiedades, también en lo que respecta a la tolerabilidad en el organismo.
Los anticuerpos no sólo son producidos por nuestras células inmunitarias para luchar contra los virus y otros agentes patógenos del organismo. Desde hace algunas décadas, la medicina también utiliza los anticuerpos producidos por la biotecnología como medicamentos. Esto se debe a que los anticuerpos son extremadamente buenos para unirse específicamente a las estructuras moleculares según el principio de la llave y el candado. Su uso abarca desde la oncología hasta el tratamiento de enfermedades autoinmunes y afecciones neurodegenerativas.
Sin embargo, el desarrollo de estos fármacos con anticuerpos es todo menos sencillo. El requisito básico es que un anticuerpo se una a su molécula objetivo de forma óptima. Al mismo tiempo, un fármaco con anticuerpos debe cumplir una serie de criterios adicionales. Por ejemplo, no debe desencadenar una respuesta inmunitaria en el organismo, debe ser eficiente de producir mediante biotecnología y debe permanecer estable durante un largo periodo de tiempo.
Una vez que los científicos han encontrado un anticuerpo que se une a la estructura molecular deseada, el proceso de desarrollo está lejos de terminar. Más bien, esto marca el inicio de una fase en la que los investigadores utilizan la bioingeniería para intentar mejorar las propiedades del anticuerpo. Científicos dirigidos por Sai Reddy, profesor del Departamento de Ciencia e Ingeniería de Biosistemas de la ETH de Zúrich, en Basilea, han desarrollado un método de aprendizaje automático que facilita esta fase de optimización y ayuda a desarrollar fármacos de anticuerpos más eficaces.
Los robots no pueden manejar más que unos pocos miles
Cuando los investigadores optimizan una molécula de anticuerpo completa en su forma terapéutica (es decir, no sólo un fragmento de un anticuerpo), se suele empezar con un candidato a anticuerpo principal que se une razonablemente bien a la estructura objetivo deseada. A continuación, los investigadores mutan aleatoriamente el gen que porta el modelo del anticuerpo para producir unos cuantos miles de candidatos a anticuerpos relacionados en el laboratorio. El siguiente paso es buscar entre ellos los que mejor se unen a la estructura objetivo. "Con los procesos automatizados, se pueden probar unos cuantos miles de candidatos terapéuticos en un laboratorio. Pero no es realmente factible examinar más que eso", dice Reddy. Normalmente, la docena de mejores anticuerpos de este cribado pasan al siguiente paso y se comprueba si cumplen otros criterios. "En última instancia, este enfoque permite identificar el mejor anticuerpo de un grupo de unos pocos miles", afirma.
Los anticuerpos se utilizan como medicamentos (imagen simbólica).
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Aumento del grupo de candidatos gracias al aprendizaje automático
Reddy y sus colegas están utilizando ahora el aprendizaje automático para aumentar el conjunto inicial de anticuerpos que se van a probar hasta varios millones. "Cuantos más candidatos haya para elegir, mayor será la posibilidad de encontrar uno que realmente cumpla todos los criterios necesarios para el desarrollo de un fármaco", afirma Reddy.
Los investigadores de la ETH aportaron la prueba de concepto de su nuevo método utilizando el anticuerpo contra el cáncer Herceptin de Roche, que lleva 20 años en el mercado. "Pero no pretendíamos hacer sugerencias sobre cómo mejorarlo; no se puede cambiar retroactivamente un medicamento aprobado", explica Reddy. "Nuestra razón para elegir este anticuerpo es que es bien conocido en la comunidad científica y porque su estructura está publicada en bases de datos de acceso abierto".
Predicciones informáticas
Partiendo de la secuencia de ADN del anticuerpo Herceptin, los investigadores de la ETH crearon unos 40.000 anticuerpos relacionados utilizando un método de mutación CRISPR que desarrollaron hace unos años. Los experimentos demostraron que 10.000 de ellos se unían bien a la proteína objetivo en cuestión, una proteína específica de la superficie celular. Los científicos utilizaron las secuencias de ADN de estos 40.000 anticuerpos para entrenar un algoritmo de aprendizaje automático.
A continuación, aplicaron el algoritmo entrenado para buscar en una base de datos de 70 millones de posibles secuencias de ADN de anticuerpos. Para estos 70 millones de candidatos, el algoritmo predijo lo bien que se unirían los anticuerpos correspondientes a la proteína objetivo, lo que dio como resultado una lista de millones de secuencias que se espera que se unan.
Mediante otros modelos informáticos, los científicos predijeron en qué medida estos millones de secuencias cumplirían los criterios adicionales para el desarrollo de fármacos (tolerancia, producción, propiedades físicas). Esto redujo el número de secuencias candidatas a 8.000.
Se encuentran anticuerpos mejorados
De la lista de secuencias candidatas optimizadas en su ordenador, los científicos seleccionaron 55 secuencias a partir de las cuales producir anticuerpos en el laboratorio y caracterizar sus propiedades. Los experimentos posteriores demostraron que varios de ellos se unían incluso mejor a la proteína diana que el propio Herceptin, además de ser más fáciles de producir y más estables que éste. "Una de las nuevas variantes podría incluso ser mejor tolerada por el organismo que el Herceptin", afirma Reddy. "Se sabe que Herceptin desencadena una débil respuesta inmunitaria, pero esto no suele ser un problema en este caso". Sin embargo, es un problema para muchos otros anticuerpos y es necesario prevenirlo para el desarrollo de fármacos.
Los científicos de la ETH están aplicando ahora su método de inteligencia artificial para optimizar los fármacos de anticuerpos que están en desarrollo clínico. Para ello, han fundado recientemente la empresa derivada de la ETH deepCDR Biologics, que se asocia con empresas biotecnológicas y farmacéuticas tanto en fase inicial como establecidas para el desarrollo de fármacos con anticuerpos.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática.
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