Un nuevo antibiótico engaña a las bacterias por mimetismo
Descubrir el punto débil perfecto
La mayoría de los antibióticos tienen que penetrar en las bacterias a las que van dirigidos. Pero la darobactina, un compuesto recién descubierto, es demasiado grande para hacerlo. Sin embargo, mata a muchos patógenos resistentes a los antibióticos aprovechando un pequeño punto débil en su superficie. Los investigadores de Basilea han revelado ahora el sorprendente mecanismo que está en juego y han abierto la puerta al desarrollo de medicamentos completamente nuevos.
Sebastian Hiller, profesor del Biozentrum de la Universidad de Basilea, y su equipo han aclarado el sorprendente mecanismo de acción del antibiótico darobactina.
©NFP 72, Nadine Kägi
Cada vez son más los patógenos bacterianos resistentes a los antibióticos. Y los patógenos más peligrosos comparten una característica común: una doble membrana difícil de penetrar. Incluso cuando los agentes antibióticos son capaces de penetrar en esta envoltura, las bacterias vuelven a expulsarlos. Pero un compuesto recientemente descubierto, llamado Darobactin, consigue burlar estas medidas de protección y matar a casi todos los patógenos problemáticos. Los investigadores han logrado dilucidar su mecanismo de acción en un proyecto financiado por la Fundación Nacional Suiza para la Ciencia (SNSF) en el marco del Programa Nacional de Investigación "Resistencia a los Antimicrobianos" (PNR 72).
Como una llave rota
En un estudio publicado en Nature*, los investigadores describen cómo una maniobra engañosa permite que la Darobactina funcione: su forma imita una estructura tridimensional especial que normalmente sólo se encuentra en las proteínas producidas por las bacterias como bloques de construcción de su membrana externa. La estructura es la "llave" para insertar las proteínas en la cubierta exterior en lugares específicos. La darobactina es una copia de esta llave. Sin embargo, no actúa para penetrar en la bacteria, sino que se limita a bloquear el ojo de la cerradura desde el exterior, como si se cerrara una puerta y luego se rompiera la llave. Como resultado, la ruta de transporte de los componentes de la cáscara de la bacteria queda obstruida y ésta muere.
Difícil de detectar por medios convencionales
Ya se conocen mecanismos similares en microbiología y son utilizados por otros fármacos. Las estructuras de unión a la diana, o bocallaves, suelen ser bastante grandes, al menos en términos microbiológicos. En cambio, la diana inhibida por Darobactin es muy pequeña y no puede detectarse por los métodos convencionales. Al mismo tiempo, Darobactin es más grande que la mayoría de los fármacos y no puede atravesar los puertos de entrada de las bacterias.
"Al principio, esto nos desconcertó", dicen Sebastian Hiller y Timm Maier, del Biozentrum de la Universidad de Basilea, los dos autores principales del estudio. Sus equipos se dieron cuenta enseguida de que la darobactina no actúa en el interior de los patógenos, sino en la superficie. Allí interfiere con la función de una proteína conocida como BamA, que desempeña un papel central en la construcción de la doble membrana protectora. "Pero no estaba claro cómo interactúa exactamente la darobactina con BamA", dice Hiller. Sólo mediante la combinación de varios métodos, los investigadores identificaron finalmente el mecanismo de acción.
El punto débil perfecto
Descubrieron que la Darobactina ataca un verdadero talón de Aquiles de los patógenos: se une directamente al sitio más importante de BamA, los llamados átomos de la columna vertebral. Dado que estos átomos mantienen unida a la proteína y determinan su forma, es casi imposible cambiarlos -aunque cambiarlos sería la forma habitual de que la bacteria se defendiera de un nuevo antibiótico. De hecho, la darobactina mantuvo su eficacia contra todos los patógenos, para los que Hiller y su equipo realizaron pruebas de laboratorio que simulan la resistencia. En otras palabras, los patógenos no lograron cambiar el bloqueo roto.
Desarrollo de fármacos dirigidos
Estos hallazgos suponen un paso decisivo hacia la aplicación médica, afirma el biólogo especializado en infecciones Dirk Bumann, que también investiga en el Biozentrum de Basilea. Como codirector del Centro Nacional de Competencia en Investigación (NCCR) "AntiResist", que al igual que el NRP 72 está financiado por el SNSF, sigue de cerca las actividades de investigación sobre antibióticos. "Identificar el mecanismo de acción de la darobactina es un logro importante", afirma, "porque permitirá seguir mejorando la darobactina de forma específica y convertirla en un fármaco eficaz". Esto da un impulso a la esperanza largamente acariciada de encontrar una nueva generación de antibióticos para combatir muchos de los patógenos problemáticos actuales.
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