Primeras imágenes en 3D de una molécula gigante
Resolución de hasta una millonésima de milímetro
Capturar la estructura de grandes complejos moleculares con forma variable es una tarea extremadamente difícil. Ahora, científicos de Würzburg y Montpellier han podido hacerlo, gracias a un nuevo enfoque sobre una importante máquina proteica.
Modelo del complejo SMN, en el fondo se pueden ver células de levadura teñidas.
Jyotishman Veepaschit / AG Fischer
El profesor Utz Fischer lleva muchos años analizando esta proteína y el gran complejo molecular del mismo nombre, del que la SMN es uno de sus componentes. Ocupa la cátedra del Departamento de Bioquímica de la Universidad Julius-Maximilian de Würzburg (JMU), y descubrió la molécula por primera vez durante su búsqueda de la causa fundamental de la atrofia muscular espinal. Como descubrieron los científicos hace unos años, esta enfermedad está causada por la falta del complejo SNM.
El grupo de trabajo en torno al Prof. Fischer ha conseguido ahora presentar un primer modelo tridimensional de todo el complejo SNM. Una vez conocida la estructura del complejo, es posible comprender su funcionamiento y por qué la pérdida de su función conduce a la atrofia muscular. Los científicos han publicado sus hallazgos en el número actual de la revista Nucleic Acids Research. La revista lo considera un "artículo innovador".
Los nuevos hallazgos han sido posibles gracias a un enfoque estructural-biológico integrador que combina tecnologías bioquímicas, genéticas y biofísicas.
Resolución de hasta una millonésima de milímetro
"El análisis estructural de moléculas grandes y complejas con detalle atómico ha sido posible gracias a la "revolución-resolución", que se produjo sobre todo gracias a los avances en la criomicroscopía electrónica", afirma Utz Fischer. Sin embargo, la única pega de esta tecnología es que funciona mejor en estructuras más o menos rígidas y con pocas secciones flexibles.
Por desgracia, muchas entidades moleculares no están construidas así, incluido el complejo SMN. "Este complejo tiene una importancia fundamental para nuestras células, ya que contribuye a la formación de las máquinas moleculares necesarias para la expresión de nuestros genes", afirma el profesor Fischer. Sin embargo, para cumplir su función en la célula, debe ser muy flexible y dinámico. Por ello, hasta ahora ha sido imposible realizar un análisis estructural mediante estrategias tradicionales.
Una combinación de diferentes métodos fue la clave del éxito
Por ello, Fischer y su equipo optaron por un enfoque alternativo: "Nuestro punto de partida fue una cooperación con el grupo del Dr. Rémy Bordonné de Montpellier (Francia), que nos permitió identificar el complejo SMN de la levadura Schizosaccharomyces pombe", explica. Este complejo era ideal para un análisis estructural integrador, ya que comprende menos componentes individuales que su homólogo humano y tiene un comportamiento menos dinámico.
"En un primer paso, visualizamos, mediante análisis de difracción de rayos X, las secciones individuales que son importantes para mantener el complejo unido", dice Fischer sobre el enfoque de los científicos. En un segundo paso, caracterizaron todo el complejo y partes del mismo mediante dispersión de rayos X de ángulo pequeño. Este método también proporciona información sobre el comportamiento dinámico de las secciones desplegadas del complejo. Paralelamente, se reconstruyeron las secciones que faltaban mediante un método bioinformático llamado modelado de homología 3D.
Esta combinación de diferentes métodos estructurales-biológicos ganará en importancia en el futuro porque produce resultados que nunca se han logrado antes - tal es la convicción del Dr. Clemens Grimm. Es el jefe de la unidad de "Análisis estructural" del departamento de Fischer, y ha contribuido al trabajo recientemente publicado.
Un pulpo con brazos flexibles
El resultado fue un modelo de todo el complejo SMN que proporciona una excelente explicación de su función. Al igual que en un pulpo, el "cuerpo" central del complejo tiene una serie de "brazos" largos y muy flexibles, que permiten al complejo atrapar proteínas y ensamblarlas, junto con otras biomoléculas, en máquinas moleculares.
El modelo también permite comprender los procesos que conducen a la atrofia muscular espinal. "Las mutaciones que causan esta enfermedad se concentran en el cuerpo central", explica el estudiante de doctorado de Fischer, Jyotishman Veepaschit, que realizó los experimentos de este estudio junto a su colega Aravindan Viswanathan. Impiden el pleno desarrollo del complejo, por lo que no puede cumplir su función en la célula.
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