Daño tisular a través de la fusión celular en COVID-19 y el papel de la proteína espiga
Ensayos prometedores para medir estas funciones de membrana
El Coronavirus SARS-CoV-2 entra en las células humanas por fusión de membranas tras el contacto de su proteína de espiga con el receptor ACE2. Nuevos estudios aportan pruebas de un segundo papel de la proteína en el COVID-19: La fusión de las células del organismo. Un equipo de investigación del Paul-Ehrlich-Institut ha desarrollado ensayos prometedores para medir estas funciones de membrana. Las cantidades más pequeñas de la proteína spike presentes en el cultivo celular son suficientes para que las células infectadas y no infectadas se fusionen y mueran. Las partículas de virus con la proteína de espiga en su superficie pueden hacer que las células se fusionen con sus vecinas incluso sólo por contacto.
Imagen microscópica de células fusionadas por la proteína espiga. Las flechas señalan la unión de núcleos celulares de varias células fusionadas entre sí (naranja).
Samuel A. Theuerkauf, PEI
La proteína de espiga S desempeña un papel importante en la infectividad del coronavirus SARS-CoV-2 y en el curso de la infección (patogenicidad). Las células fusionadas en los pulmones de los pacientes que murieron de COVID-19 hacen suponer que la proteína de espiga del SARS-CoV-2 no sólo permite al virus entrar en las células, sino también fusionar las células infectadas con las no infectadas.
Un equipo de investigación interdisciplinar del Paul-Ehrlich-Institut (PEI) dirigido por el profesor Christian Buchholz, jefe del grupo de investigación "Biotecnología Molecular y Terapia Génica", estudió, en cultivo celular, hasta qué punto se produce la fusión de membranas mediada por la proteína pico. Para ello, el equipo desarrolló ensayos para cuantificar los procesos. Se basan en un método que ya se utilizó para la cuantificación de la fusión celular mediada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Para ello, un llamado "reportero", cuya actividad puede identificarse con ayuda de reacciones químicas, se divide en dos partes (alfa y omega). En el cultivo celular, un tipo de célula recibe el fragmento alfa y el otro, el omega. El reportero completo sólo se forma si los dos tipos de células se fusionan, a través de la conexión entre el fragmento alfa y el omega. Este reportero puede cuantificarse mediante citometría de flujo y microscopía de fluorescencia. Los hallazgos también están respaldados por los datos de Western Blot.
Un hallazgo importante es que la proteína spike del SARS-CoV-2 es extremadamente activa para la fusión: Incluso las cantidades más pequeñas, apenas detectables, de la proteína spike en la superficie celular son suficientes para inducir la fusión celular y, por tanto, la muerte celular. Sin embargo, la proteína spike es capaz de mucho más: El contacto de las partículas del virus, que llevan la proteína spike del SARS-CoV-2 en su superficie, con las células humanas es suficiente para que éstas se fusionen. Para las células afectadas, esta fusión puede significar la muerte celular. Este proceso, que se denomina "fusión desde el exterior", pone de manifiesto la enorme actividad de fusión de membranas de la proteína pico.
Otro hallazgo del grupo de investigación es que, aunque la administración del suero que incluye el anticuerpo neutralizante de los pacientes que se habían recuperado de la COVID-19 inhibía muy eficazmente la fusión de membranas mediada por la proteína de la espiga, no inhibía la fusión de las células portadoras de la proteína de la espiga entre sí.
La fuerte fusogenicidad, es decir, la pronunciada capacidad de la proteína de espiga del SARS-CoV-2 para provocar la fusión de las células, podría desempeñar un papel importante para la patogenicidad y la persistencia de la infección por el virus, como ocurre, por ejemplo, con los virus del sarampión y del herpes. Según los resultados del grupo de investigación, los anticuerpos neutralizantes podrían no inhibir completamente estos procesos de fusión.
"Los métodos desarrollados por nosotros permiten un examen muy sensible de la fusión de membranas mediada por el SARS-CoV-2. Pueden utilizarse tanto para la investigación básica como para el cribado de compuestos activos contra el COVID-19. Otra ventaja es la comparación de estos procesos para diferentes variantes del virus SARS-CoV-2. Esto podría suponer una contribución esencial para entender estas nuevas variantes y su patogenicidad".
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