Un estudio identifica un ARN no codificante implicado en la respuesta inmunitaria y la sepsis
Un ARN largo no codificante regula la expresión de genes inflamatorios
Cuando la respuesta inmunitaria del organismo a una infección se descontrola, el resultado puede ser la sepsis, una afección potencialmente mortal en la que una respuesta inflamatoria abrumadora puede conducir rápidamente al fallo de múltiples órganos y a la muerte.
GAPLINC, un ARN no codificante largo muy conservado, modula la respuesta inmunitaria durante el choque endotóxico. La reducción o eliminación de GAPLINC condujo a una mayor expresión de genes inflamatorios tanto en células de ratón como humanas. En un modelo de sepsis en ratones, los ratones knockout sin GAPLINC estaban protegidos del shock endotóxico.
Apple Vollmers
En un nuevo estudio, los investigadores de la UC Santa Cruz han identificado una molécula de ARN no codificante largo (lncARN) que regula la expresión de genes proinflamatorios en las células del sistema inmunitario denominadas macrófagos y afecta a la susceptibilidad de los ratones al shock séptico.
Este lncRNA, llamado GAPLINC, se estudió anteriormente por su papel en el cáncer, pero resulta ser el lncRNA más expresado en los macrófagos, que desempeñan un papel central en la inflamación. Susan Carpenter, profesora adjunta de biología molecular, celular y del desarrollo en la UC Santa Cruz, dijo que GAPLINC destacó cuando su laboratorio realizó la secuenciación del ARN de los macrófagos humanos y sus precursores, unos glóbulos blancos llamados monocitos.
Los experimentos posteriores demostraron que la reducción o eliminación de GAPLINC conducía a una mayor expresión de genes inflamatorios tanto en las células de ratón como en las humanas. Paradójicamente, este efecto protegió a los ratones del shock endotóxico y de la muerte en un modelo de sepsis en ratones. La diferencia fue dramática: todos los ratones normales ("wildtype") murieron en un día, mientras que todos los ratones en los que se eliminó GAPLINC sobrevivieron.
"Nuestra hipótesis era que los ratones eliminados tendrían un peor comportamiento en un modelo de shock endotóxico, por lo que nos sorprendió comprobar que lo hacían mucho mejor", afirma Carpenter, autor correspondiente de un artículo sobre los nuevos hallazgos publicado el 1 de febrero en Proceedings of the National Academy of Sciences.
Los ARN no codificantes son moléculas de ARN que se transcriben a partir del genoma pero no se traducen en una proteína, y los ARNnc son la clase más grande de ARN no codificantes. En los últimos años, los científicos han identificado miles de lncRNAs en los genomas de los mamíferos que regulan la expresión de genes en diferentes procesos biológicos. GAPLINC es uno de los pocos ejemplos de un lncRNA que se encuentra tanto en humanos como en ratones.
Apple Vollmers, estudiante de posgrado en el laboratorio de Carpenter y primera autora del artículo, dijo que los resultados de la secuenciación de ARN del equipo mostraron que GAPLINC se expresa en gran medida durante la diferenciación de los monocitos en macrófagos.
"Inicialmente pensamos que estaba implicado en la regulación de la diferenciación, pero cuando lo agotamos, eso activó los genes inflamatorios", dijo Vollmers. "Es un nivel de expresión bajo, por lo que los genes no se activan al mismo nivel que cuando un macrófago se activa en respuesta a un patógeno".
El modelo de sepsis en ratones consiste en exponerlos a un componente de las bacterias gramnegativas llamado lipopolisacárido (LPS, también conocido como endotoxina), que se sabe que desencadena un shock séptico en las infecciones bacterianas. Carpenter afirma que empezar con un nivel de base bajo de expresión genética inflamatoria puede hacer que la respuesta inflamatoria al LPS sea menos impactante para el sistema. "En lugar de pasar de cero a 100, se podría pasar de 10 a 100, y creemos que eso proporciona cierta protección, pero no estamos seguros de por qué", dijo.
Los macrófagos se encuentran entre las primeras células que intervienen en la respuesta del organismo a cualquier lesión o infección. Son patrulleros y los primeros en responder, circulan por la sangre como monocitos y se diferencian en macrófagos que se desplazan a los lugares donde se les necesita para ayudar a combatir la infección o curar una lesión.
"Ayudan a activar la inflamación, pero también desempeñan un papel importante en su desactivación", explica Carpenter.
La expresión de GAPLINC se activa cuando los monocitos se diferencian en macrófagos y se desactiva cuando las células se exponen al LPS. "Algo interesante ocurre entre esos pasos, donde de alguna manera la modulación de la expresión de GAPLINC puede ser protectora", dijo Carpenter.
En la sepsis, la respuesta inflamatoria se dispara, ya que las células liberan un diluvio de proteínas inflamatorias llamadas citoquinas. Las citoquinas suelen producirse en cascada, ya que una citoquina estimula a sus células objetivo para que produzcan otras citoquinas. La producción incontrolada de citoquinas suele denominarse "tormenta de citoquinas". Este proceso también desencadena la coagulación, y los coágulos sanguíneos bloquean el flujo de sangre que transporta el oxígeno a los órganos críticos, lo que provoca el fallo de los órganos y la muerte. La sepsis también puede ser desencadenada por infecciones víricas y puede estar implicada en casos graves de COVID-19.
"El mayor problema de la sepsis es que se produce muy rápidamente y, una vez que se pone en marcha, no hay buenas opciones de tratamiento", afirma Carpenter.
Una mejor comprensión del papel de GAPLINC en el control de la respuesta inflamatoria y el shock séptico podría dar lugar a nuevas oportunidades para el desarrollo de fármacos dirigidos a la sepsis.
"Estamos muy lejos de saber cómo se puede actuar terapéuticamente, pero al menos hemos identificado una vía en la que centrarnos", dijo Carpenter.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
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